Anonim

Temaer

Abstrakt

Regulert energihemostase er grunnleggende for å opprettholde livet. Dessverre påvirkes denne kritiske prosessen i et stort antall psykisk syke pasienter. Spiseforstyrrelser som anorexia nervosa er utbredt i moderne samfunn. Forringet appetitt og vekttap er vanlig hos pasienter med depresjon. I tillegg produserer bruk av neuroleptika ofte fedme og diabetes mellitus. Imidlertid er nevrale mekanismer som ligger til grund for patofysiologien til disse atferds- og metabolske tilstandene stort sett ukjente. I denne vurderingen konsentrerer vi oss først og fremst om det etablerte hjernemaskinen for matinntak og kroppsvekt, spesielt på melanokortin og neuropeptid-Y (NPY) -systemene som illustrasjon. Disse systemene spiller en kritisk rolle i mottak og behandling av kritiske perifere metabolske tegn som leptin og ghrelin. Det er også bemerkelsesverdig at begge systemene modulerer følelser og motivert atferd også. For det andre diskuterer vi betydningen og det potensielle løftet om tverrfaglige molekylære og neuroanatomiske teknikker som sannsynligvis vil øke forståelsen av hjernekretser som koordinerer energi hjemmeostase og følelser. Endelig presenterer vi flere linjer med bevis som tyder på en sammenheng mellom melanokortin / NPY-systemene og flere nevrotransmittersystemer som mange av de psykotrope midlene utøver sin innflytelse på.

Hoved

Opprettholde energi homeostase er grunnleggende for overlevelse. Men fedme på grunn av overnæring er et økende verdensomspennende folkehelseproblem. 1 I psykiatrisk praksis er nedsatt appetitt på den annen side et av de avgjørende problemene. Anoreksi og vekttap er vanlige, for eksempel hos pasienter som lider av depresjon. Spiseforstyrrelser er medisinsk intractable og livstruende. I tillegg er de såkalte "atypiske" antipsykotiske midler, som for tiden brukes til å behandle psykoser, ofte hyperfagi, fedme og diabetes mellitus. 2, 3, 4

Det siste tiåret har det heldigvis vært bemerkelsesverdige fremskritt i å forstå molekylære mekanismer for matinntak og kroppsvekt. Dette skyldes i stor grad økt forskningsaktivitet mot bekjempelse av den økende forekomsten av fedme og tilhørende metabolske forstyrrelser. Som et resultat er det nå etablert at sentralnervesystemet (CNS) registrerer og behandler perifere metabolske signaler, inkludert leptin 5 og ghrelin, 6, 7 som resulterer i koordinert energihemostase. Imidlertid er patofysiologien til ubalansen mellom energiinntak og utgifter i psykiatriske lidelser fortsatt stort sett ukjent. Ikke desto mindre tyder det på at flere CNS-systemer som regulerer energibalanse kan bli dysregulert hos pasienter med psykiske lidelser, for eksempel spiseforstyrrelser og narkotikamisbruk. 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14

I den nåværende vurderingen vil vi illustrere de nevroanatomiske og molekylære genetiske aspekter ved melanokortin- og nevropeptid-Y (NPY) -systemene som ligger i CNS nedstrøms for leptin og ghrelin, for å diskutere nevrale baser av fôring, metabolisme og følelser. I tillegg peker vi leseren på de siste vurderingene for andre kritiske CNS-systemer som regulerer matinntak og kroppsvekt, blant annet Barsh og Schwartz, 15 Elmquist et al., 16 Friedman og Halaas, 17 Friedman, 1 Grill and Kaplan, 18 O'Rahilly et al., 19 Saper et al., 20 Sawchenko, 21 Schwartz et al., 22 Spiegelman og Flier, 23 van den Pol, 24 Woods et al., 25 Zigman og Elmquist. 26

Anatomiske og molekylære baser for metabolisk / autonom kontroll av kroppsvekt

Den klassiske "dual-center" -modellen har blitt endret

Et primært CNS-område som kontrollerer matinntak og kroppsvekt er hypothalamus. Bakgrunnen til denne oppfatningen skyldes i stor grad klassiske beskrivelser som går tilbake til Bramwell 27 og Fröhlich. 28 Disse er basert på kliniske observasjoner hos mange pasienter med hypofysetumorer som utviklet for stor fettmasse og hypogonadisme (se Elmquist et al. 16 for diskusjon). Om dette syndromet skyldes svulst i seg selv eller dets inntrenging i hypothalamus var kontroversielt på den tiden. Deretter ble reseksjonen av hundens hypofysen uten hypotalamisk skade demonstrert for ikke å produsere fedme av Aschner. 29

I 1940 utførte Hetherington og Ranson 30 en seminalstudie for å undersøke hypothalamusens rolle i å opprettholde homøostasis i kroppsvekt, hvor det ble gjort bilaterale og omfattende hypotalamiske skader. Etterfølgende studier, inkludert de som ble skrevet av Anand og Brobeck, plasserte mindre lesjoner i lateral hypothalamus. En slik forsøkssekvens førte til den "dual-center" -modellen som definerer den laterale hypothalamus som et "fôringsenter" og den ventromediale hypotalamiske kjerne som et «satthetsenter» (figur 1). Videre utfordret data utviklet over de følgende år utfordret komponenter av denne modellen. 32 Det anatomiske substratet som ligger til grunn for koordinert matinntakskontroll forblir imidlertid uklart, da forskere i feltet manglet viktige verktøy for å løse dette komplekse hypotalamiske puslespillet. Ikke desto mindre har flere molekylære funn i 1990-årene, spesielt identifisering av leptin 5 og melanokortinreceptorer 33, 34, 35, implisert andre hypotalamiske og ekstrahypothalamiske steder i regulering av energihemostase.

Skjematisk illustrasjon som viser den bueformede kjernen til hypothalamus (Arc), et primært sted for leptin-virkning, som ligger bilateralt i median og ventralmost-regionen i hypothalamus. (a) Lateral syn på rottehjernen. (b) Koronaldelen av rottehjernen på et rostral-til-caudalt nivå vist ved en vertikal linje i (a). Arcen er gråfarget. CeA, sentrale kjernen til amygdalaen; LHA, lateralt hypotalamisk område; ME, medial eminence; VMH, ventromedial kjerne av hypothalamus.

Full størrelse bilde

Leptin som et antiobesitetshormon

Et grunnleggende hormon ble oppdaget i 1994 og heter 'leptin' for en gresk rot 'leptos' som betyr tynn. 5 Leptin produseres hovedsakelig av fettvev, sirkulerer og når CNS. 5, 17 Leptin hemmer inntatt oppførsel og stimulerer energiforbruk ved å normalisere redusert sympatisk aktivitet, termogenese, oksygenforbruk og lokomotorisk aktivitet. Følgelig frembringer mutasjoner i ob- genet som koder for leptin hyperfagi og morbid fedme hos mus (ob / ob-mus) 5, 17 og mennesker. 36, 37, 38, 39, 40 I likhet med hungersnød fører leptinmangel også til underskudd i reproduktive, skjoldbruskkjertelen og binyrene. 41, 42, 43, 44 Dessuten korrigerer eksogen leptin disse manifestasjonene i leptin-mangelfulle mus 45, 46, 47, 48 og mennesker. 38, 40 Endelig ble signifikansen av leptin i adaptive endokrine og metabolske responser på fasting påvist hos friske personer. 49 I denne studien forhindret en erstatningsdose av rekombinant humant leptin administrert under fasting de sult-inducerte forandringer av endokrine akser.

Leptinreseptoren (Ob-R) tilhører klasse 1-cytokinreceptor-superfamilien. 50, 51 Ob-R har et enkelt transmembran spanning domenet og fungerer via JAK-STAT-banen. 51, 52 Hittil er spleisvarianter av Ob-R mRNA som koder for seks isoformer identifisert, og bare den lange formen (Ob-Rb) har intracellulære signaleringsmotiver av leptin. 51 Følgelig viser db / db-musene som mangler Ob-Rbs og ob / ob-mus en nesten identisk fedmefenotype. 53, 54, 55 Dessuten korrigeres ikke fenotypen i db / db-mus av eksogent leptin. 53, 54, 55 Mutasjoner i det humane Ob-Rb produserer også morbid fedme. 56 Det er viktig at genuttrykket av Ob-Rb er tydelig på de mediobasale hypotalamiske sidene, inkludert den buede kjerne. 57, 58, 59, 60 Leptinreseptoren har også blitt identifisert i den menneskelige hjerne. 61

Den buede kjerne: et sted med leptin-virkning

Bevis indikerer at leptin direkte virker på den bueformede kjernen i hypothalamusen (Arc; Figur 1): (i) Radiomerket leptin binder høyt til den mediobasale hypotalamiske regionen som involverer Arcen; 62 (ii) celler som uttrykker Ob-Rb mRNA-befolkning i Arc og flere andre hjernesider; 57, 58, 59, 60, 61 (iii) leptin induserer uttrykket av et umiddelbart tidlig gen, c-fos (en markør for nevronaktivering) 63, 64, 65, 66 og suppressor av cytokin-signalering-3 (SOCS-3, en cellulær markør av direkte leptin-virkning) 65, 66, 67 i buen; (iv) Arcceller er direkte hyperpolarisert og depolarisert av leptin. 68, 69

Det sentrale melanokortinsystemet medierer leptin-virkning

Betegnelsen "melanocortin" indikerer en rekke peptider som spaltes fra pro-opiomelanokortin (POMC). 70 En av POMC-produktene, adrenokortikotropisk hormon, utskilles av den fremre hypofysen og stimulerer adrenokortiske celler. I CNS er POMC-nevroner lokalisert på to steder hos gnagere og mennesker, bue (figur 2a, c) 71, 72 og kjernen i ensomkanalen (NTS). 70 For tiden har betydelig oppmerksomhet fokusert på et annet POMC-produkt, a- melanocytstimulerende hormon ( a- MSH). Akkumulerende bevis tyder sterkt på at α- MSH er en kritisk regulator av matinntak, kroppsvekt og glukose homeostase, og at α- MSH medierer flere av de biologiske effektene av leptin. For eksempel coexpresserer de fleste POMC-uttrykkende Arc-neuroner Ob-Rb mRNA. 73 Leptin øker POMC mRNA i Arc 74 og inducerer ekspresjonen av c-fos og SOCS-3 mRNA i Arc POMC-neuroner. 65, 66 I tillegg er POMC mRNA i buen markert redusert i leptin-deficient ob / ob-mus samt hos fastede gnagere (når leptin nivåer faller raskt). 75, 76 Reduksjonen i POMC-ekspresjonen forhindres ved leptinadministrasjon. 74, 75, 76 Endelig depolerer leptin direkte POMC-neuroner. 69

En serie av fotomikrografer som viser a- MSH-immunoreaktive ( a- MSH-IR) nevroner i den humane hypotalamus (modifisert fra Elias et al. 72 med tillatelse). (a) a- MSH-IR-neuroner er lokalisert i den buede kjerne av hypothalamus, spesielt i lateralområdet i denne kjernen. (b) a- MSH-IR fibre er tett fordelt i den periforiske regionen av LHA. (c) Høyere forstørrelse av et boksområde i (a). (d) Høyere effektvisning av et boksområde i (b). fx, fornix; 3v, tredje ventrikel. Skalestenger = 200 μm i (a) (gjelder også for (b)), 100 μm i (c); 50 μm i (d).

Full størrelse bilde

Av betydning, a- MSH virker som en agonist for melanokortin-4-reseptoren (MC4-R), 70, 77, 78 en Gs-protein-koblet reseptor fordelt i CNS. 35, 79, 80 MC4-R er en etablert regulator for matinntak og kroppsvekt, og blokkering av denne reseptoren forårsaker fedme. 77, 78 Et overeating / fedme syndrom produseres, for eksempel ved målrettet sletting av MC4-R81 og ved mutasjoner i den humane MC4-R. 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 Viktigheten av MC4-R i mennesker er fremhevet av et estimat at 3-5% av befolkningen som lider av morbid fedme kan skyldes MC4-R mutasjoner. 89 En annen viktig del av data som støtter denne modellen er at POMC-mangelfulle mus og mennesker viser lignende fedmefenotyper. 90, 91

En unik komponent i det melanokortin regulatoriske systemet er en endogen MC4-R antagonist, agouti- relatert protein (AgRP). 92, 93, 94 Interessant er AgRP produsert utelukkende i buen i gnagere, apekatter og mennesker. 71, 72, 93, 94, 95, 96, 97 Alpha-MSH-produserende (Figur 2a, c) og AgRP-produserende (Figur 3c, e) nevroner fordeles og adskilles i henholdsvis de mediale og laterale områder av buen . 71, 72 I tråd med resultatene fra de nevnte molekylære genetiske studier på MC4-R, produserer transgen overekspresjon av AgRP fedme. 93, 94 I motsetning til POMC mRNA økes AgRP mRNA i leptin-deficient ob / ob-mus og leptinresistente db / db-mus, og i perioder med fasting når leptinnivåer raskt faller. 97, 98 Endelig er det viktig å merke seg at AgRP er coexpressed med NPY i Arc (se avsnittet "NPY / Y1-reseptorsystemet"). 71, 98

En serie av fotomikrografer som viser AgRP-immunoreaktive (AgRP-IR) -aksoner og nevroner i den menneskelige hypothalamus (modifisert fra Elias et al. 72 med tillatelse. (A, b) Lavmaktfotomikrografer som demonstrerer AgRP-IR-neuroner lokalisert i rostralen ) og caudale (b) regioner av den buede kjerne. I (b) observeres AgRP-IR-fibre å strekke dorsalt ut av denne kjernen. Et boksområde i (b) forstørres i (c) og et boksområde i (c) forstørres ytterligere i (e). Pilene indikerer AgRP-IR-celler. (d, f) AgRP-IR-axoner i den periforiske regionen av LHA. Et boksområde i (d) forstørres i (f). stenger = 2 mm i (b) (gjelder også for (a)), 200 μm i (d) (gjelder også for (c)), 100 μm i (f) (gjelder også for e)., bueformet kjerne, fx, fornix; ot, optisk kanal; 3v, tredje ventrikel.

Full størrelse bilde

En populær aktuell modell antyder at leptin stimulerer melanokortin signalering, noe som resulterer i redusert energiinntak og økte energiforbruk, mens motsatte effekter av AgRP hemmes av leptin (figur 4). En slik sammenheng mellom leptin og melanokortiner støttes av farmakologiske bevis som demonstrerer at leptininducert anoreksi kan dempes ved samtidig administrasjon av MC4-R-antagonister, 99 som kan effekten av leptin på varmeproduksjon. 100101 Brunt fettvev (BAT), lokalisert i interscapulært område, regulerer kroppstemperatur og diettinducert termogenese, og er derfor kritisk i energiforbruk. 100101 Leptin øker uncoupling protein-1 (UCP-1) via sympatisk nervesystem, som produseres av BAT i termogeneseprosessen. MC4-R antagonisme undertrykker uttrykket av UCP-1 mRNA av leptin. 102

Oppsummeringsskjema som viser det sentrale melanocortin-systemet som motvirker NPY / Y1-R-systemet for å bidra til koordinert følelse og motivert atferd. Disse systemene medierer perifere metabolske tegn som leptin og ghrelin. Arc, bueformet kjerne av hypothalamusen; CeA, sentrale kjernen til amygdalaen; PVH, paraventrikulær kjernen i hypothalamus, 3v, tredje ventrikel.

Full størrelse bilde

Nylig ga vårt laboratorium bevis for den funksjonelle betydningen av leptin-virkning på POMC-neuroner ved å slette leptinreseptorer spesifikt fra denne cellulære populasjonen hos mus. 103 Spesielt viser mus som mangler leptinsignalering i POMC-neuroner mild fedme, hyperleptinemi og endrede uttrykksnivåer av hypotalamiske peptider. Betydningen av denne studien vil bli diskutert i et senere avsnitt.

Videre underbygges Cowley et al. 69 at NPY / AgRP-neuroner hemmet POMC-neuroner i Arc. Ved å bruke en stamme av transgene mus som uttrykker grønt fluorescerende protein (GFP) under kontroll av POMC-promotoren, demonstrerte forfatterne at leptin økte frekvensen av virkningspotensialer i POMC-neuroner ved to mekanismer: depolarisering gjennom en kationkanal; og disinhibition ved å hemme NPY / AgRP-neuroner som inneholder y- aminobutyrsyre (GABA) og tonisk hemmer POMC-neuroner.

Tilsynelatende er MC4-R-mediert melanokortin-signalering et av målene for leptin-virkning. Det er imidlertid klart at flere andre CNS-systemer også er involvert i leptin-signalerende hjernesystemer. Faktisk er det nå klart at leptin-uavhengige melanokortinerge CNS baner eksisterer. 103 104 104 Det er likevel klart at α- MSH som virker gjennom MC4-R er en grunnleggende regulator for koordinert energihemostase. Viktige spørsmål som gjenstår, inkluderer hvilke metabolske og neurale tegn, ved siden av leptin, kjøre de melanokortinergiske nevrale kretsene. De MC4-R-positive sidene som fungerer for å undertrykke overdreven vektøkning, skal også identifiseres.

Melanocortin-neuroner projiserer til MC4-R-positive CNS-steder som er involvert i å regulere matinntak og kroppsvekt

Til tross for den svært begrensede fordeling av POMC- og AgRP-celler, er 71, 72, 106 deres aksonale fremskrivninger utbredt over hele nervesystemet. Flere immunhistokjemiske studier har vist CNS-fordelinger av a- MSH-positive og AgRP-positive axoner hos gnagere, aper og mennesker. 71, 72, 96, 106, 107 CNS lokalisering av MC4-R har også blitt undersøkt i rotte og mus. 35, 79, 80 For dette formål er radioisotopisk in situ hybridiseringshistokjemi anvendt, da høyaffinitetsantistoffer mot MC4-R-protein er utilgjengelige. Spesielt synes nesten alle CNS-områdene å være kritiske for energibalansregulering som viser overlappende fordelinger av melanokortinerge axoner og MC4-R mRNA hos gnagere. 35, 79, 80 Noen av disse representative nettstedene er omtalt nedenfor.

1. Paraventrikulære kjerner av hypothalamus (PVH) : Lesjoner av PVH forårsaker hyperfagi i rotte, noe som indikerer at en regulator av matinntak ligger i denne kjernen. 32 Flere bevistyper nominerer delsett av MC4-R-positive PVH-neuroner som kandidater til regulatoren (figur 5). For eksempel inhiberer mikroinjeksjoner av en syntetisk MC4-R-agonist MT-II i rotte-PVH inntak av mat, mens PVH-administrasjon av en syntetisk MC4-R-antagonist SHU9119 utøver motsatte effekter. 108.109 I tillegg er nivåene av POMC mRNA i buen og a- MSH i PVH lavere i genetisk obese Zucker-rotter som har en mutant Ob-Rb-isoform, enn de som er i magert rotter, noe som tyder på en rolle av den melanokortinergiske Arc-PVH projeksjon i energibehovsstyring. 110

(a) Radioisotopisk in situ hybridisering demonstrerer MC4-R mRNA ekspresjon (hvite sølvkorn) i PVH i rotte (modifisert fra Kishi et al., 79 med tillatelse). Uttrykket er tydelig spesielt i den mediale parvicellulære delingen (mp) som inneholder hypofysiotropiske nevroner, samt i dorsal parvicellulære (dp) og ventrale parvicellulære (vp) divisjoner som inneholder neuroner som projiserer til autonome preganglioniske neuroner i medulla og ryggmargen. (b) Utsiden av rottehjernen. (c) Koronaldelen av rottehjernen på et rostral-til-caudalt nivå vist ved en vertikal linje i b. Et boksområde i (c) indikerer plasseringen av PVH i koronalseksjonen. pm, posterior magnocellulær divisjon; 3v, tredje ventrikel.

Full størrelse bilde

I rotte er PVH sammensatt av parvicellulære og magnocellulære divisjoner, og den tidligere er videre delt inn i flere underavdelinger (figur 5). 111, 112, 113 Disse divisjonene og delene kan lett og cytoarkitektonisk skilles ved Nissl-farging. I rotte er nevroner innerverende parasympatiske og sympatiske preganglioniske nevroner lokalisert i dorsale, ventrale og laterale parvicellulære underdelinger, mens hypofysiotropiske nevroner er karakteristisk fordelt i den mediale parvicellulære underdelingen. 111, 112, 113 Relevant for aktuelle diskusjoner, viser disse undergruppene overlappende distribusjoner av MC4-R mRNA og aksonterminaler som inneholder a- MSH eller AgRP. For det første kan en populasjon av MC4-R-positive PVH-neuroner reléere innganger fra leptin-responsive α- MSH-neuroner i buen til autonome preganglioniske nevroner, som støtter implikasjonen av melanokortiner og MC4-R i autonom regulering. 35, 79, 80

For det andre ga Lu og kollegaer bevis på at melanokortiner regulerer hypotalamus-hypofysen-adrenalaksen via MC4-R-positive PVH-neuroner. 114 Forfatterne demonstrerte en delmengde av PVH-celler som coexpresser MC4-R og corticotropin-releasing hormone (CRH) mRNAs. Sentralt administrert MT-II (en melanokortinreseptoragonist) fremkalte raskt CRH-gentranskripsjon, og MT-II-indusert økning i plasmakortikosteronnivåer ble undertrykt av en selektiv MC4-R-antagonist HS014.

For det tredje øker også bevis som støtter rollen av leptin og melanocortin-virkning på skjoldbruskkjertelen. For eksempel inneholder PVH et antall celler som ekspresserer pro-tyrotropin-frigjørende hormon (proTRH) og MC4-R mRNA. 115 Transkriptjonskontroll av TRH-genet reguleres av leptin- og melanokortin-signalering. En elektronmikroskopisk studie demonstrerte a- MSH-positive terminaler som synaps på TRH-produserende PVH-neuroner. 116 For nylig ble effekten av AgRP på skjoldbrusk-akse undersøkt i villtype (WT) og MC4-R-mangelfulle mus. 117 Som et resultat, undertrykte sentralt administrert AgRP sirkulerende nivåer av tyroksin og hemmet proTRH-mRNA-ekspresjon i PVH av WT-mus, mens disse virkningene ikke ble observert hos mus som manglet MC4-Rs.

Sammen igjen, tyder disse observasjonene på at undergrupper av PVH-neuroner som uttrykker MC4-R, kan formidle leptin-virkning for å kontrollere de autonome og nevendokrine systemer som er ansvarlige for å opprettholde energibalanse.

2. Lateral hypothalamisk område (LHA) : Alpha-MSH-positive og AgRP-positive fibre tett avslutter i LHA, spesielt i periferiske regionen (figur 2b, d og 3d, f). 71, 72 Spesielt er undergrupper av disse nevronene som gir disse inngangene leptin-responsive. 66 Som nevnt har LHA lenge vært ansett å spille en viktig rolle i reguleringen av matinntaket. Nylig fokuserte to orexigeniske peptider fremstilt av diskrete populasjoner av LHA-neuroner hos gnagere og mennesker oppmerksomheten på LHA: melanin-konsentrerende hormon (MCH) 118, 119, 120 og oreksinene (ORX, også kalt hypocretiner). 121 En av de unike egenskapene til begge settene av nevroner er at de gir monosynaptiske fremskrivninger til en rekke CNS-steder, inkludert cerebral cortex, amygdala og ryggmargen. 118.119.120.121 På samme måte er en bred fordeling av reseptorene som binder disse peptidene også blitt rapportert. 122123124125

MCH stimulerer tilførselsadferd når det administreres sentralt. 119 nivåer av MCH mRNA økes under fasting når leptin nivåer faller raskt. Viktig er at mus som mangler MCH, er hypofagiske og magert til tross for senkede nivåer av POMC mRNA og leptin, 120 mens mus som overuttrykker MCH er overvektige og hyperleptinemiske. 126 Enda viktigere, mus som mangler både MCH og Ob-Rbs viser en signifikant reduksjon i fettmasse sammenlignet med ob / ob-mus. 127 Samlet sett er det overbevisende at MCH-signalering er nedstrøms for leptin.

ORX knockout-mus viser underskudd i søvn / våkekontroll og en narkolepsi-lignende fenotype. 128 Hunder som mangler ORX-2-reseptoren, er også narkoleptiske. Spesielt er en svært høy prosentandel av narkoleptiske pasienter ORX-mangelfulle. 130, 131 Som MCH, har ORX en stimulerende effekt på matinntaket, selv om effekten på å konsolidere søvn / våkne tilstander er mer dyp og tydelig etablert. 121, 128, 129, 130, 131, 132 Derfor er det tenkelig at ORX kan opprettholde arousal- og lokomotorisk aktivitet, som begge er essensielle for matssøkende atferd etter faste tidsperioder. 133 Til slutt, som nevnt, er fordelingen av MCH- og ORX-positive terminaler utbredt ikke bare i subkortiske regioner, men også i kortikale områder. 118.119.120.121.133 Dette unike hypotalamo-kortikale innerveringsmønsteret impliserer begge peptider i regulering av kompleks kognitiv funksjon. Dette konseptet er verdt å merke seg når man forsøker å knytte steder som regulerer kroppsvekt hjemmeostase og de som er involvert i flere psykiatriske lidelser. Det er klart at fôring representerer en grunnleggende målrettet oppførsel.

Basert på de nevnte nevroanatomiske dataene, kan 71, 72 forvente at MCH- og / eller ORX-neuroner coexpress MC4-Rs. Imidlertid er nivåene av MC4-R mRNA-ekspresjon i gnageren LHA relativt lave, og bare noen få MC4-R-positive celler spres i det periforiske område. 79, 80 I tillegg rapporterte en elektrofysiologisk studie ingen detekterbar effekt av syntetiske MC4-R / MC3-R ligander på membranpotensialer eller brennhastighet i MCH-celler. 134 På den annen side har en presynaptisk virkning av a- MSH på PVH-projiserende GABAergic nevroner blitt vist elektrofysiologisk. 135 Således, om endogene melanokortiner virker presynaptisk på MC4-R uttrykt på axonterminaler som synaps på MCH og / eller ORX-neuroner, fortjener fremtidig analyse.

3. Sentralkjernen til amygdalaen (CeA) : Amygdala har fått relativt lite oppmerksomhet innen fedmeforskning ; Dette limbiske nettstedet er imidlertid potensielt viktig for å regulere matinntaket. For eksempel produserer amygdala lesjoner hyperfagi og fedme hos gnagere. 136 Bilaterale mikroinjeksjoner av en selektiv MC4-R antagonist HS014 i CeA øker matinntaket. 137 Innenfor CeA (Figur 1b) akkumuleres en subnucleus av amygdala-, a- MSH- eller AgRP-positive axonene fortrinnsvis i medialområdet 107 hvori MC4-R-positive celler befolker. 35, 79, 80 Således, selv om det er relativt understudied, representerer CeA et potensielt viktig sted for melanokortinvirkning.

4. Intermediolateral kjerne i ryggmargen (IML) : Deler av Arc POMC-neuroner projiserer til IML, hvor sympatiske preganglioniske kolinerge neuroner 113 og celler som uttrykker MC4-R mRNA, er bosatt. 79 Disse MC4-R-positive celler er sympatiske preganglioniske nevroner, da de coexpresser kolinacetyltransferase mRNA. 79 Spesielt er en populasjon av Arc POMC-neuroner som projiserer til IML, leptin-responsive. I tillegg uttrykker kolinergiske celler i vagusens dorsale motorkjerne (dvs. parasympatiske preganglioniske nevroner) MC4-R mRNA. 79 Disse funnene støtter en kritisk rolle for MC4-R i autonom regulering, slik som uttrykket av MC4-R mRNA i PVH. På en annen måte forutser denne modellen at både direkte Arc-IML og indirekte Arc-PVH-IML-baner bidrar til de autonome og metabolske effektene av melanokortinreseptoragonister. 138139140141

Kombinasjoner av genetiske og anatomiske tilnærminger for å karakterisere leptin-melanocortin signalerende CNS kretser

1. Deletion av leptinreseptorer spesifikt fra POMC-neuroner : Som fremhevet ovenfor, indikerer en stor kropp bevis at POMC-neuroner i Arcen medierer leptin-virkning. Ob-Rbs er imidlertid ikke lokalisert utelukkende i Arcen. Som nevnt finnes også leptin-uavhengige melanokortinergiske veier. 103 104 104 Derfor har vårt laboratorium nylig testet i hvilken grad Arc POMC-neuroner bidrar til CNS leptin-signalering ved hjelp av Cre / LoxP-systemet. 103 Først ble transgene mus som uttrykker Cre i POMC-neuroner ( POMC-Cre- mus) generert ved å bruke et POMC-bakterielt kunstig kromosom. Deretter ble POMC-Cre-mus krysset med mus som bærer den lox-modifiserte leptinreceptorallelen ( POMC -Cre, Lepr flox / flox- mus). Dette krysser vellykket slettede leptinreseptorer spesifikt fra POMC-neuroner, noe som resulterer i økt fettmasse, hyperleptinemi og endrede hypotalamiske peptidnivåer. Imidlertid påvirket tapet av leptinreseptorer på POMC-neuroner ikke signifikant inntak av mat og energi.

Disse observasjonene indikerer at Ob-Rb-ekspresjon med POMC-neuroner er nødvendig for normal kroppsvekt-homeostase, og at leptinvirkning på andre neuroner enn POMC-neuroner bidrar til de varierte effektene av dette hormonet. Sletting av leptinreseptorer i andre hjernesteder (alene og i kombinasjon med POMC-sletting) kan bidra til å løse dette komplekse nettverket av kretser. Dette forsøket vil inkludere bruk av andre transgene mus-uttrykkende Cre i utvalgte nevronpopulasjoner, samt av stereotaksiske injeksjoner av en adenoassociert virusvektor som driver Cre-ekspresjonen. 142 Disse kombinerte tilnærmingene vil åpenbart fortsette å utvikle strategier for å kartlegge de fysiologisk viktige CNS-kretsene som medierer effektene av sentrale metabolske signaler, inkludert leptin, glukose og ghrelin.

2. Merking av MC4-R-positive celler med GFP : Det melanokortinergiske CNS-nettverket har hittil vært vanskelig å spore, da sensitive og spesifikke antistoffer mot MC4-R-proteinet er utilgjengelige. Derfor er det ukjent om α- MSH- og / eller AgRP-positive terminaler synaps på MC4-R-positive cellelegemer, dendritter eller aksonterminaler. Hjernesidene nedstrøms for nevroner som uttrykker MC4-R, skal også bestemmes. Videre ligger relevant forskning i å identifisere kjemiske profiler av MC4-R-positive nevroner (dvs. potensielle nevrotransmittere ved hvilke melanokortinergiske veier er engasjert), med bare noen få bemerkelsesverdige unntak som TRH-produserende eller CRH-produserende PVH-celler, 114, 115 og kolinerge autonome preganglioniske celler i DMV og IML. 79, 80

For å hjelpe til med å løse disse problemene, bekreftet vi nylig en transgen muselinje som uttrykker GFP under kontroll av MC4-R-promotoren, som hadde blitt generert av Friedman og kollegaer. 80 For dette formål bekreftet vi at hjernefordelingsmønstrene av GFP-immunoreaktive celler er avstemt med de av celler som uttrykker MC4-R mRNA i WT-mus (Figur 6), at MC4-R mRNA uttrykkes på nesten alle de GFP-immunreaktive celler, og at MT-II, en syntetisk MC3-R / MC4-R agonist, depolariserer GFP-positive celler. Denne dyremodellen vil lette demonstrasjonen av melanokortinergiske axonterminaler som gjør synaptiske kontakter med MC4-R-positive celler ved hjelp av elektronmikroskopi. Videre kan projeksjonsmønstrene av MC4-R-positive nevroner bestemmes ved hjelp av retrograd traksporing, en etablert neuroanatomisk teknikk som er basert på evne til axonterminaler til å ta opp stoffer (f.eks. Kolera toksin B-underenhet og fluorogold) fra ekstracellulær plass og transportere dem tilbake til celllegemer. Denne musemodellen vil også fremme identifisering av de kjemiske fenotyper av celler som uttrykker MC4-Rs. I denne modellen identifiserte vi for eksempel oksytocin-positive, GABAergic og CRH-positive GFP-celler, i PVH, LHA og i CeA ved bruk av en kombinasjon av immunhistokjemi for GFP og in situ hybridiseringshistokjemi. 80 I samsvar med de elektrofysiologiske bevisene som ble introdusert tidligere, samplet 134 ingen GFP-celler MCH mRNA i LHA. ORX-celler var også MC4-R-negative.

(a-g) En serie linjetegninger arrangert rostrocaudally som viser distribusjonen av celler (røde prikker) som viser immunreaktivitet for GFP i den transgene museksprimerende GFP under kontroll av MC4-R-promotoren (modifisert fra Liu et al. (2003), med tillatelse). h: GFP-produserende cellemerking MC4-R. Bar = 10 μm . ac, anterior commissure; Acb, kjernen accumbens; ACo, fremre kortikale kjerne av amygdalaen; AHP, anterior hypothalamus kjerne, bakre del; AVPV, anteroventral periventrikulær kjernen; BLA, basolateral kjerne av amygdala, fremre del; BLP, basolateral kjerne av amygdala, bakre del; BMA, basemedial kjerne av amygdala; BST, sengekjerne av stria terminalis; CA1, hippokampfelt av CA1; CA3, hippocampal felt av CA3; CeA, sentrale kjernen til amygdalaen; Cg, cingulated cortex; CPu, caudate-putamen; Generaldirektør, dentate gyrus; DMH, dorsomedial kjerne av hypothalamus; Ekt, ectorhinal cortex; fx, fornix; IL, infralimbic cortex; Ins, økulær cortex; LA, lateral kjerne av amygdalaen; LEnt, lateral entorhinal cortex; LHA, lateralt hypotalamisk område; LHb, lateral habenular kjernen; LOT, kjernen i den laterale olfaktoriske delen; LSN, lateral septalkjerne; lv, lateral ventrikel; MeA, medial kjerne av amygdalaen; Mo, motor cortex; MPO, medial preoptisk kjernen; PFA, perifornisk område; Pir, piriform cortex; PLCo, posterolateral cortical kjerne av amygdalaen; PRh, perirhinal cortex; PVH, paraventrikulær kjernen til hypothalamus; Re, nucleus reuniens; SFO, subfornical organ; SS, somatosensorisk cortex; Tu, olfactory tubercle; VMH, ventromedial kjerne av hypothalamus; VMPO, ventromedial preoptisk kjernen; Zi, zona incerta.

Full størrelse bilde

Clearly, this approach is useful for identifying the MC4-R system in the CNS. A larger point is that the use of several similar mouse models will drive the field of 'molecular neuroanatomy'. Moreover, these tools provide more invaluable information concerning a multitude of neuropeptide and neurotransmitter systems that have so far been difficult to study due to the inherent lack of specific and sensitive regents.

The MC3-R underlying diverse melanocortin effects on energy homeostasis

Another melanocortin receptor subtype, the MC3-R coupled to Gs/Gq, is also expressed in the brain and plays a role in regulating metabolism, albeit much less studied. 33, 34, 143 Notably, another POMC-derived peptide γ -MSH binds to MC3-Rs with a high affinity, and AgRP antagonizes γ -MSH action on MC3-Rs. 33, 143 The brain distribution of MC3-Rs also significantly differs from that of MC4-Rs. The rat PVH, for example, expresses MC4-R mRNA but apparently not MC3-R mRNA. 33, 79 Conversely, the ventromedial nucleus of the hypothalamus (VMH) is one of the sites that express high levels of MC3-R mRNA, whereas MC4-R-positive VMH cells are relatively few. 33, 79 Another noticeable difference is that POMC and AgRP neurons in the Arc express MC3-Rs but not MC4-Rs, suggesting a potential role of MC3-Rs in regulating the melanocortinergic local circuits within the Arc. 107 Although MC3-R-deficient mice are not hyperphagic, they do display an increased fat mass. 144, 145 Clearly, more studies are needed to identify the MC3-R-positive sites responsible for energy balance regulation. Nevertheless, these observations indicate the existence of anatomically and functionally divergent melanocortinergic CNS pathways.

The NPY/Y1-receptor system: another feeding regulator counterpoised to the melanocortin system

NPY is an established potent stimulator of food intake. 146, 147, 148 NPY also affects endocrine/autonomic responses, seizures, and anxiety. 146, 147, 148 NPY neurons are distributed in many CNS sites, including the Arc. 149, 150 Importantly, NPY-producing Arc neurons coexpress AgRP and are inhibited by leptin. 66, 68, 69, 97, 98 Of NPY receptor subtypes, the Y1-, (Y1-R), Y2-, and Y5-receptors have been implicated in the regulation of feeding. 146, 147, 148, 151, 152, 153, 154, 155 NPY neurons in the Arc may contribute to ORX's effects on food intake, as ORX neurons innervate this NPY neuronal population and stimulate it. 156 Presently, we will focus on the Y1-R, as accumulating evidence suggests that this Y-receptor subtype contributes to NPY action not only on consummatory behavior but also on emotional responses.

Here, it should also be noted that several genetic studies do not generally support a role of NPY/Y1-R system in food intake. For example, NPY −/− and Y1-R −/− mice are not hypophagic, 157, 158, 159, 160 although this may be dependent on the background strain of the mouse studied. Nevertheless, other lines of evidence indicate that such discrepancies do not diminish the potential therapeutic efficacy of NPYergic agents. When ob/ob mice are crossed with NPY −/− mice, the obesity phenotype is partially corrected. 161 Moreover, Y1-R −/− mice display a markedly blunted feeding response to fasting. 159 Finally, the stomach-derived hormone, ghrelin, increases food intake and can directly act on Arc NPY neurons, 6, 7, 26, 162, 163, 164 supporting an important role of Arc NPY/AgRP neurons in feeding regulation. Ghrelin is the endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor. 6, 7, 26, 162, 163, 164 Ghrelin administration not only increases food intake but also causes hypothermia and decreased oxygen consumption. Deletion of ghrelin also affects metabolic responses to high-fat diet feeding in mice. 165

Like MC4-R mRNA, Y1-R mRNA is expressed in several brain sites critical for energy balance regulation in rodents, including the PVH and CeA. 166, 167, 168 Moreover, by using the MC4-R/GFP mice line, we identified MC4-R-positive cells coexpressing Y1-R mRNA in these forebrain sites that receive both NPY and melanocortinergic inputs. 80, 107, 149, 150 Consequently, relevant to current discussions, 15, 23 we hypothesize that the convergence of leptin/melanocortin and NPY signaling pathways likely contributes to their counterpoised relationship in energy balance regulation (Figure 4).

The intersection of body weight homeostasis, classic neurotransmitters, and psychiatry

Ideally, when discussing body weight homeostasis, one could distinguish 'appetite' from other metabolic processes such as the regulation of energy storage and expenditure, insulin secretion, and gastrointestinal mobility. However, this is inherently difficult as various homeostatic control systems are intrinsically linked and interconnected. Nonetheless, in this section, we will discuss the melanocortin and NPY systems once again from this point of view, and classic neurotransmitters, as well on which many of psychotropic agents exert their influence. We will also discuss a link between feeding and emotion, and relevant several psychiatric issues.

The brain reward mechanism is a key to trace the neural mechanism of appetite. The reader is referred to reviews by Saper et al, 20 and by Figlewicz and Woods 169 that outline the hedonic aspect of feeding.

The dopaminergic projection to the nucleus accumbens (Acb) from the ventral tegmental area (VTA) is clearly important in reward processes. 170 The VTA–Acb pathway has also been implicated in motivating and rewarding aspects of food intake, for example, by electrochemically monitoring dopamine transmission in the Acb of rats lever-pressing to feed. 171 Here, it is interesting to note that high levels of MC3-R mRNA are expressed in the VTA, where γ -MSH-positive axon terminals are distributed. 33, 107 As opioid receptor antagonists block the feeding-stimulatory effect of AgRP, the melanocortin system may regulate appetite. 172 Thus, whether dopaminergic VTA neurons projecting to the Acb coexpress MC3-Rs is worth exploring.

Cancer-induced cachexia (ie, anorexia and weight loss) is another example that implicates the melanocortin system in the control of appetite. Notably, in anorectic tumor-bearing rats, food intake can be markedly increased by treatment with a synthetic MC4-R antagonist SHU9119. 173 MC4-R −/− mice and mice treated with AgRP also resist tumor-induced weight loss. 174

It has also been speculated that melanocortins may counteract addiction. Chronic morphine administration reduces levels of MC4-R mRNA in the olfactory tubercle, striatum, Acb, and the periaqueductal gray (PAG) in the rat. 12, 13, 14 Interestingly, the μ -opioid receptor ( μ -R) is enriched in these sites. 175 Melanocortins can antagonize the addictive properties of opiates and can provoke signs analogous to those by opiate withdrawal in drug-naive animals. 13, 176 In addition, β -endorphin, like α -MSH and γ -MSH, is cleaved from POMC, 13, 70, 177 suggesting that the endogenous opioid peptide and melanocortins may be coreleased. 13, 77 Moreover, mice lacking β -endorphin display a deficit in the ability of food reward to increase bar-pressing behavior. 178 As hypothesized by Alvaro et al, 13 melanocortin and opioid signaling may converge on neurons coexpressing the MC4-R and μ -R, in which functional antagonism could occur intracellularly at the second messenger level. Interestingly, the PAG receives melanocortin inputs and expresses MC4-R mRNA and μ -R mRNAs. 77, 79, 80, 107, 175 In addition, the PAG is more deeply implicated in morphine dependence than is the VTA. 179 Collectively, it is attractive to speculate that melanocortinergic agents may be effective in treating addiction.

Alkohol kan også betraktes som en belønning. Bevis tyder på at NPY / Y1-R-systemet regulerer etanolforbruk og motstand. NPY-mangelfulle mus bruker mye mer etanol enn WT-mus, og er mindre følsomme overfor beroligende effekten. 180 I motsetning til dette resulterer transgen overekspresjon av NPY-genet i nevroner i en lavere preferanse for etanol i mus. 180 Y1-R - / - mus viser dessuten betydelig økt frivillig forbruk av etanolløsninger sammenlignet med WT-kontrollmus. Bevis som induserer det dopaminerge belønningssystemet i alkoholisme vokser også. 182 Det er imidlertid klart at flere studier er nødvendig for å bedre forstå forholdet mellom NPY / Y1-R og belønningssystemene, og det mellom disse systemene og alkoholisme. Ikke desto mindre har det blitt påvist at Acb mottar NPY-innganger 149.150 og uttrykker Y1-R mRNA i gnagere. 166.167.168 I tillegg er Y1-R mRNA svakt uttrykt i mus-VTA, men ikke i det hele tatt i rotte-VTA. 166167168

Historisk sett forblir serotonin 5-hydroksytryptamin (5-HT) en av aminene som er mest intensivt studert i psykofarmakologi. 183 Serotonin-selektive gjenopptakshemmere (SSRI) er i dag mye brukt for behandling av depresjon og bulimi nervosa. Melanokortiner inkludert a- MSH påvirker også flere klasser av følelser og motivert atferd. 70 Dessuten har signifikansen av MC4-R i regulerende følelser blitt revurdert farmakologisk. Når det administreres sentralt, for eksempel, demper en MC4-R-selektiv antagonist HS014 anoreksi indusert av begrensningsspenning. 184 En ny MC4-R-selektiv antagonist MCL0020 forhindrer også stress-induserte atferdsendringer i gnagere. 185

Som nevnt ovenfor er melanokortinsystemet involvert i regulering av hypothalamo-hypofyse-adrenal-aksen (HPA). Dysreguleringen av denne aksen er sannsynligvis forbundet med humørsykdommer, inkludert depresjon, selv om det fortsatt er uklart om underskudd i HPA-akse forårsaker depresjon eller er sekundær for det. 186 187 I begge tilfeller er overdreven aktivering av HPA-aksen vanlig hos pasienter med depressiv stemning og korrigert ved behandling med antidepressiva. 186 Interessant nok viste en elektrofysiologisk studie at MT-II, en syntetisk agonist for MC3-R / MC4-R, økte brennhastigheten for 5-HTergic dorsal raphe (DR) neuroner som kan spille en rolle for å regulere følelser og oppførsel. 188 I tråd med dette funnet inneholder DR innebygde celler som uttrykker MC4-R mRNA hos gnagere. 35, 79, 80 Samlet sett kan PVH- og DR-neuroner som uttrykker MC4-R, være involvert i patofysiologien av angst og stemningsforstyrrelser.

Serotonergiske stoffer reduserer signifikant appetitten, mens 5-TH2cR-mangelfulle mus er hyperfagiske og overvektige. 189 Bæren mottar spesielt innganger fra 5-HT-positive raphe-kjerne-neuroner. 190 For nylig rapporterte Heisler et al 191 at en delmengde av Arc POMC-celler uttrykte 5-TH2c-reseptorer (5-HT2cRs) og ble aktivert av anorektiske doser d-fenfluramin (d-Fen), et stoff som blokkerer gjenopptaket av 5- HT og stimulerer utgivelsen. I midten av 1990-tallet ble d-Fen forskrevet til millioner av pasienter som lider av sykelig fedme i USA, ofte i kombinasjon med fentermin. 192 Dette behandlingsregimet viste seg å være svært effektivt for å redusere matinntak og kroppsvekt. Etter rapporter om uønskede kardiopulmonale hendelser trakk mat- og stoffadministrasjonen d-Fen fra klinisk bruk i 1997. 193 Imidlertid foreslår eksistensen av 5-HT-responsive POMC-celler sterkt at det sentrale melanokortinsystemet bidrar til de anorektiske virkninger av 5-HT. Det er også interessant å spekulere ut fra observasjonen at autoantistoffer oppstår mot a- MSH og adrenokortikotrop hormon hos pasienter med anoreksi og bulimi nervosa. 9 Tvert imot er det tenkelig at 5-HT-virkning på Arc-melanokortinergiske nevroner kan bidra til patofysiologien av morbid inntaksadferd. Arcen gir gjensidig innervering til DR-kjernen, 194 195 som støtter en interaksjon mellom disse to hjernesteder. I humørsykdommer er forholdet mellom 5-HT og utbredt anoreksi imidlertid paradoksalt. Serotonergiske midler undertrykker tilsynelatende appetitt, mens 5-HT-nivåer hos anorektisk deprimerte pasienter antas å være lave. Mange av de vanligste antidepressiva hemmer opptaket av serotonin. Da serotonerg innervering er utbredt over hele hjernen, har 5-HT nevrale kretser som ligger til grunn for fôring og følelser, vært vanskelig å skille. Imidlertid fortjener den serotonergiske banen til buen fra raphe-kjernene videre undersøkelse.

Antipsykotiske midler, spesielt "atypiske" antipsykotika, produserer ofte fedme og diabetes mellitus, og sjeldent diabetisk ketoacidose eller koma. 2, 3, 4 På den ene siden er det en mulighet for at antipsykotika direkte påvirker perifere organer i seg selv, inkludert pankreas- p- celler, lever, fettvev og skjelettmuskulatur, noe som resulterer i svekket glukosetoleranse. 196197 På den annen side kan antipsykotika påvirke CNS-systemer som regulerer glukosemetabolismen. 5-HT / 5-HT2cR-systemet er en av kandidatene, da flere antipsykotiske midler binder til 5-HT2cR med høye affiniteter. 198 Som nevnt uttrykker en populasjon av Arc a -MSH-neuroner 5-HT2cRs og er leptin-responsiv. I tillegg regulerer MC4-R sannsynlig pankreas- p- cellefunksjonen, da MC4-R- / - mus utviser hyperglykemi og nedsatt insulintoleranse før oppstart av fedme. 138 MC4-R er også involvert i sensibiliserende perifert vev til insulinvirkning. 139, 140, 141 Sentralt administrert a- MSH forbedrer signifikant insulinvirkningen på glukoseopptak, så vel som på leverglukoseproduksjon, mens MC4-R-antagonisme utøver motsatte effekter. 139 Endelig er pasienter med MC4-R-mutasjoner svært insulinresistente. 84 Samlet viser disse funnene at dysregulering av det 5-HT-drevne melanokortinsystemet kan være involvert i fedme og diabetes som bivirkninger av antipsykotiske midler.

I tillegg produserer bruk av antipsykotika ofte hyperleptinemi. 2, 3, 4 Det er imidlertid ukjent om denne tilstanden skyldes bruk av antipsykotika selv eller fedme som følge av det. Likevel kan raske økninger i leptinnivåer være en markør for å forutsi langsiktig vektøkning hos pasienter på medisinering med clozapin. 199

Acetylcholin har også blitt indikert for å påvirke MCH-signalering; for eksempel øker en kolinerg agonistkarbachol MCH mRNA-ekspresjon i hypotalamiske skiver. 200 MCH er, som stresset, en etablert regulator av energibalanse 118, 119, 120, 126, 127 og produseres ved LHA som mottar leptin og melanokortinergiske signaler. 66, 71, 72 . En delmengde av MCH-neuroner sampler spesielt M3 muskarin acetylkolinreseptoren (M3Ach-R), og M3Ach-R- / - mus er hypofagiske til tross for ekstremt lave nivåer av serumleptin. 201 MCH akselererer mate i M3Ach-R - / - mus når det administreres sentralt, mens en AgRP-analog ikke gjør det. Denne studien indikerer at M3Ach-R-mediert acetylkolin-signalering på et sted nedstrøms for leptin / melanokortin-systemet og oppstrøms MCH-systemet er kritisk for å lette matinntaket. 201 Antikolinerge midler brukes av og til til å lindre ekstrapyramidale bivirkninger av nevoleptika. Det er viktig å undersøke om og hvordan antikolinerge medisiner i psykiatrisk praksis påvirker kroppsvektens homeostase.

De stigende kolinergiske fremspringene til den laterale hypothalamus stammer fra laterodorsal tegmental og pedunculopontine tegmental kjerner i hjernestammen. 200.202 Disse kjernene er ansvarlige for å regulere søvnen og våkenhet, spesielt for rask øyebevegelse (REM) søvn. 132 Det er således trolig at undergrupper av MCH-neuroner kan integrere søvn- og metabolske tegn i koordinerte atferdsresponser.

Kognitiv funksjon, regulert av kortikale kretser, bør også nevnes for å diskutere fôring, en klasse med målrettet oppførsel. Hippocampus er bemerkelsesverdig i denne forbindelse, da denne limbiske strukturen antas å integrere neokortisk informasjon, noe som resulterer i koordinerte følelsesmessige og atferdsresponser mot ytre stimuli. 203 De efferente banene fra hippocampus er glutamatergiske. 203 Det er viktig at de mediale og periforniske hypotalamiske regioner mottar tette hippokampale innganger 204 og er beriket med ionotrope glutamatreceptorer. 205 En nylig elektrofysiologisk studie viste at glutamat frigjør spennte MCH-celler, hvor en viral tilnærming ble brukt til å merke MCH-celler med GFP-ekspresjon. 134 I kontrast ble det funnet at NPY var hemmende av pre- og postsynaptiske mekanismer i denne studien.

NPY-positive fibre tett avslutter i det periforiske området av lateralhypothalamus (PFA), hvorav mange kommer fra Arc. 71, 72 Mens nivåene av Y1-R mRNA-ekspresjonen er relativt lave i PFA, subikulumet (en hovedutgangskilde til hippocampus 203.204 ) uttrykker høye nivåer av Y1-R mRNA i gnagere. 166.167.168 Ekspresjonen av Y1-R mRNA i hippocampus er også blitt påvist hos mennesker. 206 Samlet gir disse funnene at multimodal kortikal informasjon kan påvirke aktiviteten til MCH-neuroner via hippocampus-hypothalamus-banen for å regulere inntatt adferd. I tillegg kan Arc-avledet NPY virke presynaptisk på Y1-Rs uttrykt på hippocampale axonterminaler som synaps på en delmengde av MCH-neuroner, for å modulere kortikal informasjon ved å formidle perifere metabolske signaler. I overensstemmelse med denne hypotesen er Y1-R-immunoreaktive axoner tett fordelt i lateral hypothalamus. 167

Når det administreres sentralt, frembringer et antisense-oligodeoksynukleotid for Y1-R atferds tegn på angst målt med pluss labyrinttesting. 207 Transgenisk overeksprimering av NPY i rottene redusert signifikant atferdsfølsomhet for spenningsspenning og redusert NPY-Y1-R-binding i hippocampus. 208 Således kan Y1-R-mediert hippocampal NPY-signalering være involvert i angst og relaterte lidelser.

Som nevnt tidligere innhenter hypothalamus en stor grad av kortikale områder via nevroner som produserer MCH eller ORX. 118, 121, 133 Således kan metabolsk, emosjonell og kognitiv informasjon bli assimilert ved hypothalamus, og i sin tur videresendt til neocortex, noe som resulterer i den endelige beslutningen om å spise eller ikke å spise. En sammenheng mellom kortikale glutamatergiske og stigende dopaminerge systemer er også blitt diskutert for å revurdere den klassiske dopaminhypotesen av schizofreni, 209 som også kan være relevant for CNS-mekanismene for fôring som en motivert oppførsel. Det er unødvendig å si at GABA også er viktig, ikke bare i kortikosubortikale kretser, men også i subkortiske kretser. 24 Det er bemerkelsesverdig at GABA spiller en rolle i regulering av nøkkelhypothalamiske kretser, som illustrert av Cowley et al., 69 og van den Pol et al. 134 Nevopeptider har tydeligvis fått stor oppmerksomhet innen fedmeforskning. Reguleringen av hypotalamisk synaptisk aktivitet som er kritisk for koordinert matinntak og kroppsvekt er imidlertid sannsynlig avhengig av virkningen av aminosyresendere, inkludert glutamat og GABA.

Konklusjon og perspektiver

En serie klassiske lesjonstudier fastslår at visse hypotalamiske cellegrupper regulerer matinntak og kroppsvekt. Oppdagelsen av leptin i 1994 katalyserte en bemerkelsesverdig økning i forståelsen av hypotalamiske mekanismer for energihemostase regulering. 5 Siden da har en enorm mengde arbeid sporet CNS-maskineri nedstrøms for leptin-signalering, inkludert sentrale melanokortin og NPY-systemer. Disse systemene er kritiske for å utforske mekanismen for ubalansen mellom energiinntak og utgifter ved psykiske lidelser og / eller psykotrope midler. I tillegg til en rekke molekyler som er involvert i fôringsregulering, har neuromedin U (NMU) nylig blitt etablert som et nytt anorexigenisk hypotalamisk peptid uavhengig av leptinsignalering. 210 Som MC4-R og Y1-R uttrykkes en subtype av NMU-reseptorer i rottehypothalamus. 211, 212 Hvis og hvordan NMU påvirker CNS-systemer, som regulerer følelser og atferd, forblir åpne for fremtidig analyse. Videre er det utvilsomt andre molekyler som vil bli oppdaget og kan fungere som koblinger mellom fedme og psykiatrisk forskning.

Tilsynelatende bør fokus på slike funksjonelt og anatomisk definerte hjernesystemer fremme en ny linje av psykiatrisk forskning. Disse typer studier har lenge vært svært vanskelig å gjennomføre til tross for stor bevis på at flere CNS-neurotransmittersystemer medierer psykotrope virkninger. Dette skyldtes i stor grad mangelen på CNS-molekyler som definerer respektive psykiatriske lidelser, og derfor har målhjerneområdene vært uspesifisert. Likevel er matinntak og kroppsvekt psykiatriske parametere som er lett kvantifisert, og dermed er relevante genetisk modifiserte dyr nyttige i psykiatrisk forskning. Videre, som diskutert, er flere CNS-systemer ansvarlige for energibalanse også involvert i regulering av følelser og adskillige adferdsklasser. Vi tror at bruken av tverrfaglige molekylære og neuroanatomiske teknikker illustrert i denne artikkelen vil belyse hjernekretsene som ligger bak energiostostost og følelser, og vil bidra til å etablere nye terapeutiske strategier for psykiatriske sykdommer.

bekreftelser

Dette arbeidet ble støttet av National Institute of Health; Bevilgningsnummer DK56116; Støtte nummer DK53301; Grant nummer MH61583; Grant nummer DK 567658; Grant nummer 2 R01 DK041096-14A1, samt av Yamada Science Foundation og Kato Memorial Bioscience Foundation.

Anbefalt Redaksjonens