Anonim

Temaer

  • Kreftgenetikk

Abstrakt

Kromosom 8q24 / MYC- omleggingen er assosiert med Burkitt-lymfom og noen aggressive B-celle lymfomer, men er sjelden i kronisk lymfocytisk leukemi. Vi rapporterer her en kohorte på 20 kroniske lymfocytiske leukemi-pasienter med 8q24 / MYC- omlegging, 3 påvist ved tidspunktet for første diagnose og 17 oppnådd etter et medianintervall på 48 måneder. På tidspunktet da 8q24 / MYC- arrangementet ble påvist, hadde 18 pasienter B-symptomer, 17 hadde lymfadenopati og 17 hadde splenomegali. Histologisk, typisk kronisk lymfocytisk leukemi morfologi ble sett hos seks pasienter, økte prolymphocytter i ni og Richters transformasjon hos fem pasienter. Atten pasienter hadde karyotypisk informasjon tilgjengelig som viste t (8; v) i en kompleks karyotype hos 12 pasienter og i en ikke-kompleks karyotype hos 6 pasienter. Fluorescens in situ hybridisering bekreftet MYC- omplassering hos 17/17 pasienter. Alle pasientene krevde terapi etter at 8q24 / MYC omorganisering ble oppdaget. Endelig oppfølging levde fem av seks pasienter med ikke-komplisert karyotype etter en median på 74 måneder (10 ~ 143 måneder) fra deteksjon av 8q24 / MYC- omplassering. I motsetning døde 10 av 12 pasienter med komplisert karyotype med en median overlevelse på 5, 5 måneder. Vi konkluderer med at 8q24 / MYC omorganisering i kronisk lymfocytisk leukemi er sjelden og ofte ervervet i løpet av sykdommen. Hvis den presenteres i en kompleks karyotype, er den ofte forbundet med Richters transformasjon, ildfast mot terapi og et aggressivt klinisk kurs; På den annen side, hvis det er tilstede i en ikke-kompleks karyotype, reagerer pasienter ofte på risikoanpassede terapier og oppnår etterligning.

Hoved

Kronisk lymfocytisk leukemi er den vanligste typen leukemi i den vestlige verden, preget av overproduksjon av monotype små B-celler i perifert blod og / eller benmarg med samuttrykk av CD5 og CD23. Pasienter med kronisk lymfocytisk leukemi følger et variabelt klinisk kurs, med total overlevelse varierende fra måneder til tiår. Omtrent 80% av kroniske lymfocytiske leukemi-pasienter har cytogenetiske abnormiteter oppdaget ved konvensjonell cytogenetikk og / eller fluorescens in situ- hybridisering (FISH), med deletjoner av 6q21 / MYB, 11q22 / ATM, 13q14, 17p13 / TP53 og trisomi 12 som den vanligste . 1

Translokasjoner av kromosom 8q24 sammenkobler MYC onkogen med immunoglobin tungkjeden (14q32), eller sjeldnere, med kappa (2p12) eller lambda (22q11.2) lettkjede gener, som fører til overekspresjon av MYC som har en rolle i ondartet transformasjon av B celler. 2 8q24 / MYC omarrangement kan ikke bare oppdages hos over 90% pasienter med Burkitt lymfom, 1, men har også blitt identifisert i andre aggressive lymfomer, for eksempel "double hit" B-celle lymfom, 3, 4 B-celle prolimhocytisk leukemi, 5 blastoid variant av mantelcellelymfom, 6 og diffus stor B-celle lymfom transformert fra follikulært lymfom. 7 8q24 / MYC- omlegging er sjelden i kronisk lymfocytisk leukemi, og bare tilfeldige tilfeller er rapportert. 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 I de fleste av disse rapportene skjedde 8q24 / MYC- omleggingen som en del av en kompleks karyotype, ofte forbundet med økte prolimhocytter eller Richters transformasjon og en aggressiv klinisk kurs; Bare rapporterte sjeldne tilfeller hadde typisk kronisk lymfocytisk leukemi morfologi og reagerte godt på kjemoterapi. 5, 9

For å bedre karakterisere den kliniske oppførselen og patologiske egenskapene til kronisk lymfocytisk leukemi med 8q24 / MYC omorganisering, søkte vi vår database for alle kroniske lymfocytiske leukemipatienter hos vår institusjon de siste 15 årene, og identifiserte 20 pasienter med 8q24 / MYC omarrangement som hadde detaljert klinisk, patologisk og cytogenetisk informasjon tilgjengelig. Vi viser at den prognostiske betydningen av 8q24 / MYC omarrangement er kontekstuell, avhengig delvis av andre cytogeniske abnormiteter.

Materialer og metoder

Pasienter

Vi søkte på patologidatabasen av University of Texas MD Anderson Cancer Center for alle kroniske lymfocytiske leukemi pasienter diagnostisert / administrert ved vår institusjon mellom årene 2000 til 2015. Konvensjonelle cytogenetika (karyotype) og FISH-resultater ble samlet for alle pasienter. Kliniske data og laboratoriedata, respons på behandling og pasientutfall ble oppnådd gjennom medisinske journaler for alle pasienter med 8q24 / MYC omorganisering. Alle prøver ble samlet etter institusjonelle retningslinjer med informert samtykke i samsvar med Helsinki-erklæringen.

Laboratoriedata og morfologisk undersøkelse

Laboratoriedata inkludert antall hvite blodlegemer, hemoglobinnivå, blodplateantal, prosentandel av prolymphocytter, B2 mikroglobulinnivå og laktatdehydrogenase nivå ble samlet. Perifere blodutsmøringer, beinmargsaspiratutslipp og trefinebiopsiprøver ble gjennomgått i alle tilfeller. De morfologiske egenskapene og infiltreringsmønstrene, samt prosentandelen av prolymphocytter i beinmarg ble registrert. Saker med prolimhocytter ≥10%, men <55% av totale lymfocytter i perifert blod ble betegnet som kronisk lymfocytisk leukemi med økte prolimhocytter, og tilfeller med ≥55% prolimhocytter ble betegnet som kronisk lymfocytisk leukemi ved prolimhocytoid transformasjon.

Immunofenotypiske metoder

Benmarg-aspiratprøve ble vurdert ved hjelp av strømningscytometrisk immunofenotyping for en kronisk lymfocytisk leukemiimmunofenotype som beskrevet tidligere. For hvert tilfelle ble den kroniske lymfocytiske leukemi-poengsum beregnet i henhold til systemet i Matutes et al., 18 senere modifisert av Moreau et al. 19 Poengene var basert på fem variabler: ekspresjon av CD5, CD23, dim overflateimmunoglobulin, dim eller fraværende CD22 / CD79b og fravær av FMC-7. Saker med en score på 4-5 ble vurdert å ha en typisk kronisk lymfocytisk leukemiimmunofenotype; tilfeller som avviket fra dette mønsteret av antigenuttrykk ble ansett å ha en atypisk immunfenotype.

Immunohistokemisk analyse for ZAP-70, Ki-67 og MYC ble utført ved anvendelse av formalin-fikserte paraffin-innebygde vevseksjoner av knoglemarvs-kjernebiopsi eller aspiratproppprøver i en del sett av tilfeller, som tidligere beskrevet. 15

Somatisk mutasjonsanalyse av immunoglobulin heavy-chain variable region gener

Sekvensanalyse av immunoglobulin-tungkjede-variable-regiongenene ble utført under anvendelse av totalt RNA ekstrahert fra beinmargsaspiratmateriale eller DNA ekstrahert fra parafin-innebygde knoglemarvs aspirat-koagelseksjoner, som tidligere beskrevet. 15 Den somatiske mutasjonsstatusen ble utpekt som uutnyttet hvis det var <2% avvik fra germline-sekvenser, eller som mutert hvis det var 2% eller mer avvik. 20

Konvensjonell karyotyping og fisk

Konvensjonell kromosomanalyse ble utført på G-båndet metafaseceller fremstilt fra benmargsaspirat dyrket i 24 timer uten mitogen og 72 timer med mitogener av lipopolysakkarid eller en cocktail av pokeweed mitogen / fosbolester / CpG-oligodeoksynukleotid ved bruk av standardteknikker. Tyve metafaser ble analysert, og resultatene ble rapportert ved bruk av det internasjonale systemet for human cytogenetisk nomenklatur (2013). 21 tilfeller med tre eller flere kromosomale abnormiteter ble vurdert å ha en kompleks karyotype.

FISH for kronisk lymfocytisk leukemi-panel ble utført på interfase-kjerner oppnådd fra dyrkede benmargceller ved bruk av et flerfarget sondepanel designet for å detektere deletjoner av 11q22, 3 ( ATM ), 13q14, 3 (D13S319), 13q34 ( LAMP1 ), 17p13.1 TP53 ) og trisomi 12 (12p11.1-q11) i henhold til produsentens instruksjoner (Abbott Molecular, IL, USA). FISH for MYC (dual-color break-part probe, Abbott Molecular) ble utført på kultiverte beinmargceller eller benmarg-aspirat-smear eller paraffin-innebygde koagelseksjoner. Kombinert morfologisk-FISH-analyse ble utført på Wright-Giemsa-farget beinmargs aspirat-smører ved bruk av en MYC- probe som beskrevet tidligere. 22

resultater

Cytogenetiske funn

Av ~ 4500 kroniske lymfocytiske leukemi-pasienter ble 8q24 / MYC omorganisering påvist hos 30 (0, 7%) pasienter; 10 ble utelukket fra studien på grunn av mangel på tilstrekkelig klinisk informasjon eller oppfølgingsdata. Den endelige studiegruppen inkluderte 20 pasienter, 13 menn og 7 kvinner, med en middelalder på 59 år (rekkevidde, 43-74 år). Merknad er seks av disse pasientene (tilfeller 4-5, 14-17) tidligere rapportert. 8

Syv pasienter hadde karyotypisk informasjon tilgjengelig før deteksjon av 8q24 / MYC omorganisering. Av disse viste tre pasienter (tilfeller 10, 13, 16) t (8q24; v) ordninger som følge av klonal evolusjon (tilfelle 10 viste en normal karyotype, men FISH oppdaget +12 på diagnosetidspunktet) og to ( tilfeller 9, 17) som nye kloner (tabell 2). Av oppmerksomhet hadde pasient 9 en normal karyotype på tidspunktet for kronisk lymfocytisk leukemi-diagnose; Ved 12, 5 års oppfølging viste beinmarg 45, XY, -2, del (6) (q13q23), tilsatt (14) (q32) [2] / 46, XY [18]. Ved 13, 7 års oppfølging viste benmarg 47, XY, + 1, del (1) (p13p36.1), t (8; 14) (q24.1; q32) [19] / 46, XY [1 ]. Karyotype var tilgjengelig hos 18 pasienter på tidspunktet for 8q24 / MYC omorganisering, og alle viste 8q24 translokasjon, inkludert t (8; 14) ( IgH / MYC, n = 14), t (2; 8) ( K / MYC, n = 2) og t (8; 22) ( A / MYC, n = 2) (Tabell 2). I de resterende to pasientene uten karyotype ble MYC- arrangementet identifisert av FISH utført på vævsbiopsi som viste Richters transformasjon.

8q24 / MYC omorganisering ble påvist ved tidspunktet for den første diagnosen kronisk lymfocytisk leukemi hos tre pasienter (tilfelle 1, 5, 8) og detektert i løpet av sykdommen hos 17 pasienter. Av de sistnevnte 17 pasientene var 5 kun i observasjon, og 12 hadde mottatt ulike behandlinger for kronisk lymfocytisk leukemi (Tabell 1), og 8q24 / MYC omorganisering ble påvist etter et medianintervall på 48 måneder (område 4-186 måneder) etter diagnose. T (8q24; v) ble funnet i sammenheng med en kompleks karyotype hos 12 pasienter, hvorav 10 hadde blitt behandlet før deteksjonen av 8q24 / MYC omorganisering; Mens t (8q24; v) ble funnet i en ikke-kompleks karyotype hos seks pasienter, hadde ingen av disse pasientene fått tidligere behandling for kronisk lymfocytisk leukemi. Monosomi 17 ble funnet hos fire pasienter med en kompleks karyotype (tabell 2).

Full størrelse bord

Full størrelse bord

FISH for kronisk lymfocytisk leukemi-panel ble utført på 15 pasienter, ni tilfeller hadde D13S319-sletting; tre hadde +12; tre hadde TP53 deletion; to hadde ATM- sletting; og tre pasienter var negative for alle undersøkte prober. TP53- deletjon og +12 ble bare sett i tilfeller med en kompleks karyotype (tabell 2). FISH for MYC- omplassering ble utført hos 17 pasienter som hadde materiale tilgjengelig, alle viste MYC- omlegging, og prosentandelen positive celler for omarrangement er oppført i tabell 2.

Kombinert morfologisk-FISH-analyse ble utført i to tilfeller: sak 2 (typisk kronisk lymfocytisk leukemi) og tilfelle 1 (kronisk lymfocytisk leukemi med økte prolimhocytter). MYC- omplassering ble påvist i små lymfocytter (tilfelle 1 og tilfelle 2) og prolymphocytter (tilfelle 2). Granulocytt og myelocytter viste normal mønster (negativ for MYC- omorganisering (figur 1).

Kombinert morfologisk-FISH-analyse viser MYC- omorganisering i små modne kroniske lymfocytiske leukemiceller og store prolymphocytter, ikke i granulocytt og myelocytter (× 100 objektiv). ( a, c ) (tilfelle 2): 82% lymfocytter og 0% prolymphocytter; ( b, d ) (tilfelle 1): 22% små lymfocytter og 15% prolymphocytter. ( a, b ): Wright-Giemsa flekk av beinmarg aspirat smøring; ( c, d ): FISH-analyse med MYC -klyngesond på samme lysbilder som ( a ) og ( b ). Pilhodet: granulocyt og myelocyt; Pil: prolymphocytes; andre er små kroniske lymfocytiske leukemiceller.

Full størrelse bilde

Kliniske og laboratoriefunn

På den tiden da 8q24 / MYC omleggingen ble påvist, hadde 18 pasienter variable grader av B-type symptomer, 17 hadde lymfadenopati og 17 hadde splenomegali. Alle unntatt en pasient (tilfelle 1) hadde leukocytose (hvite blodlegemer: median 70 × 10 9 / l, område 8, 6-241 × 10 9 / l); 13 pasienter hadde anemi (hemoglobin: median 11, 5 g / dl, område 9-15, 9 g / dl); 9 pasienter hadde trombocytopeni (blodplater: median 143 × 10 9 / l, område 58-257 × 10 9 / l); alle pasienter viste absolutt lymfocytose (median 68, 3 x 10 9 / l, område 5, 3-236, 1 × 10 9 / l). Prolimhocytter i perifert blod økte hos ni pasienter, fem med prolimhocytter på 10 ~ 34% (kronisk lymfocytisk leukemi med økte prolimhocytter), og fire hadde prolimhocytter> 55% (kronisk lymfocytisk leukemi i prolimhocytoid transformasjon) (Tabell 1). Alle pasienter viste økt serum B2 mikroglobulinnivå (median 4, 6 mg / l, område 2, 1-11, 2 mg / l) (referanseplass, 0, 7-1, 8 mg / l) og 17 (tilfeller 5-20) hadde økt serum laktat dehydrogenase nivå (median 1220 IE / l-område 507-19328 IE / l) (referanseområde, 313-618 IE / l). Rai-scenen var IV hos ni pasienter, III hos fire pasienter, II hos seks pasienter og 0 hos en pasient. Alle pasientene krevde behandlinger for kronisk lymfocytisk leukemi etter påvisning av 8q24 / MYC omorganisering. Terapien var risikojustert, og de detaljerte terapeutiske regimer er oppført i tabell 1. To pasienter fikk også stamcelle-transplantasjon.

Morfologiske og immunofenotiske funn

På den tiden ble 8q24 / MYC omorganisering oppdaget, viste seks pasienter (tilfeller 2-4, 6, 12, 17) overveiende små modne lymfocytter uten signifikant økte prolimhocytter i beinmarg og ni (pasient 1, 5, 7, 8, 11, 14-16 og 18) hadde prolymphocytter på 10 ~ 70%. Fem pasienter (9-10, 13, 19-20) hadde Richters transformasjon: pasient 9 hadde EBV-positivt plasmablastisk lymfom som involverte benmarg samt venstre supraklavicular lymfeknute; pasienter 10 og 13 hadde diffust stort B-celle lymfom i benmarg pasient 19 hadde plasmablastisk lymfom i høyre halsmasse; og pasient 20 hadde diffust stort B-celle lymfom i en abdominal masse. Alle fem pasientene med Richters transformasjon hadde små kroniske lymfocytiske leukemiceller som ble oppdaget samtidig i beinmarg ved tidspunktet for 8q24 / MYC omorganisering.

På tidspunktet for 8q24 / MYC omplasseringsdeteksjon viste 13 pasienter (tilfeller 1-8, 10, 12, 15, 17-18) en typisk kronisk lymfocytisk leukemiimmunofenotype (score 4-5); tilfeller 9 og 19 viste to neoplastiske populasjoner: en mindre populasjon hadde en typisk immunofenotype for kronisk lymfocytisk leukemi, og en større populasjon viste plasmacytisk differensiering (CD38 lys, CD5-, CD19-) og et annet lyskjedeuttrykk. CD20-uttrykk kunne ikke vurderes på grunn av bruk av Rituximab-behandling. Sak 11 hadde en atypisk immunfenotype, med tap av CD23-ekspresjon og gevinst for FMC-7-ekspresjon. Saker 13 og 20 var begge negative for CD5- og CD23-ekspresjon. Tilfeller 14 og 16 hadde ingen immunfenotype tilgjengelig på tidspunktet for 8q24 / MYC omorganisering deteksjon. Alle vurderte tilfeller var negative for CD10. Alle disse pasientene (tilfeller 9, 11, 13, 19, 20) med en immunfenotype forskjellig fra kronisk lymfocytisk leukemi hadde en typisk kronisk lymfocytisk leukemiimmunofenotype ved den første diagnosen.

ZAP-70 ble utført ved immunohistokjemisk flekk hos 15 pasienter: positiv i 10 og negativ i 5 (Tabell 1); Ki-67 ble utført hos 12 pasienter: Positivitet var i 1-10% lymfocytter i tilfeller med typisk kronisk lymfocytisk leukemi morfologi, 5-30% i tilfeller med kronisk lymfocytisk leukemi med økte prolimhocytter og 80 ~ 99% i tilfeller med diffus stor B-celle lymfom. MYC immunohistokjemi flekk ble utført hos tre pasienter (tilfeller 13, 19, 20), og viste et positivt uttrykk for MYC i alle tre tilfeller.

Somatisk Hypermutasjonsstatus

Immunoglobulin tungkjede somatisk hypermutasjonsstatus var tilgjengelig hos 13 pasienter, 8 ikke-mutaterte og 5 muterte (Tabell 1). Somatisk mutasjonsstatus var konsistent med ekspresjon av ZAP-70 (uutviklede tilfeller er ZAP-70 positive og muterte tilfeller er ZAP-70 negative) hos ni pasienter og diskordant hos tre pasienter.

Følge opp

Blant de seks pasientene (tilfellene 1-6) med en ikke-komplisert karyotype, levde fem med fullstendig remisjon etter en median på 74 måneder (rekkevidde, 10 ~ 143 måneder) oppfølging fra deteksjon av 8q24 / MYC omorganisering. En pasient (tilfelle 5) utviklet Richters transformasjon (diffust stort B-celle lymfom i bekkenbunnsvev) etter 41 måneder og døde 47 måneder. Blant de 12 pasientene med komplisert karyotype (tilfeller 7-18) døde 10 pasienter og 2 pasienter levde: pasient 7 med vedvarende kronisk lymfocytisk leukemi, pasient 10 med fullstendig remisjon etter stamcelletransplantasjon. Pasient 14 utviklet Richters transformasjon (diffust stort B-celle lymfom i sårt kolorektal mucosa) etter 15 måneder og døde etter 48 måneder. Gjennomsnittlig overlevelse for pasienter med komplisert karyotype var 5, 5 måneder. For de to pasientene uten karyotypisk informasjon døde pasienten 20 på 1 måned, og pasient 19 levde etter 4 måneder med utvikling av Richters transformasjon. Overordnet overlevelse av pasienter med ikke-komplisert karyotype (median overlevelse, udefinert) og hos pasienter med komplisert karyotype (median overlevelse, 5, 5 måneder) ( P = 0, 0086) er vist i figur 2.

Samlet overlevelse av pasienter med ikke-komplisert karyotype og pasienter med komplisert karyotype etter påvisning av 8q24 / MYC omorganisering.

Full størrelse bilde

Diskusjon

MYC er en svært kraftig prototonogen som styrer cellefunksjoner relatert til vekst, cellecyklusprogresjon og overlevelse. 23 Deregulering av MYC har vist seg å ha en kritisk rolle i lymfomagenese. 24 MYC- omleggingen er karakteristisk for Burkitt-lymfom, men er også forbundet med en delmengde av andre aggressive B-celle lymfomer som ofte viser en høy proliferasjonsrate. I denne studien viser vi at 8q24 / MYC- omleggingen er svært sjelden i kronisk lymfocytisk leukemi, og som tidligere rapporterte tilfeller er MYC- omleggingen svært forbundet med sykdomsprogresjon og klinisk aggressivitet. Imidlertid opplevde vi også at i noen kroniske lymfocytiske leukemi-pasienter, spesielt pasientene med ikke-komplisert karyotype, 8q24 / MYC- omlegging ikke forstyrrer respons på konvensjonell terapi. Den kliniske signifikansen av MYC- omleggingen i kronisk lymfocytisk leukemi ser ut til å avhenge av andre sameksisterende karyotypiske abnormiteter.

Det kliniske løpet av kronisk lymfocytisk leukemi er variabel. Mange pasienter overvåkes generelt uten terapi med mindre pasienter har høyt Rai stadium og doblingstiden er <6 måneder. Progresjon av kronisk lymfocytisk leukemi til høyverdig lymfom (Richters transformasjon) er en uvanlig hendelse, som forekommer hos 2 ~ 10% av pasientene. 1 8q24 / MYC omorganisering er sjelden i kronisk lymfocytisk leukemi, ble rapportert hos ~ 0, 2% av pasientene i en studie av Reddy et al. 14 og skjedde i ~ 0, 7% av tilfellene i den nåværende studien. Blant de rapporterte tilfellene viste de fleste pasienter et aggressivt klinisk kurs med økte prolimhocytter eller utvikling av Richters transformasjon. 9, 12, 13, 14, 16 I vår kohort viste 14 pasienter (70%) økte prolymphocytter og / eller utviklet Richters transformasjon. Legg også merke til at nesten halvparten av pasientene i vår kohorte hadde 8q24 / MYC omleggelse oppdaget ved sykdomsfall (inkludert Richters transformasjon) (tilfeller 9-13, 17-20) eller en plutselig progressiv sykdom etter en lang observasjonsperiode (saker 14, 16). Det ser rimelig ut til å anta at 8q24 / MYC omorganisering ble oppnådd i løpet av sykdommen og var en sekundær hendelse. Alle våre pasienter krevde umiddelbar terapi etter detektering av 8q24 / MYC omorganisering, noe som også antyder at omleggingen er forbundet med et progressivt eller avansert sykdomsstadium.

Reaksjonen på terapi og utfall varierte sterkt hos pasientene. På tidspunktet for siste klinisk oppfølging oppnådde seks pasienter fullstendig remisjon (inkludert en med stamcelletransplantasjon), to hadde vedvarende sykdom og 12 døde av sykdom. Vi sammenlignet de kliniske, patologiske og cytogenetiske egenskapene hos pasientene som hadde god respons på terapi og pasientene som var ildfast mot terapi. Det var ingen forskjell i pasientens alder eller kjønn. ZAP-70 positivitet eller immunoglobulin somatisk hypermutasjonsstatus, de to kjente prognostiske faktorene i kronisk lymfocytisk leukemi, 25, 26, korrelerte heller ikke med respons på terapi. Imidlertid fant vi at pasienter som kjøpte 8q24 / MYC omorganisering i løpet av sykdommen, nesten alltid var resistente mot risikojustert behandling, mens alle seks pasienter (tilfeller 1-4, 6-7) som hadde god respons på terapi (ikke inkludert stamcelle transplantasjon) var pasienter som ikke hadde noen tidligere behandling og hadde 8q24 / MYC omleggelse oppdaget ved tidspunktet for første karyotyping.

Behandlingsrespons hos kroniske lymfocytiske leukemi-pasienter med MYC- omplassering var også nært korrelert med kompleksiteten av karyotype. Blant de seks pasientene med en ikke-kompleks karyotype (tilfeller 1-6) levde fem i live og forblir i fullstendig remisjon. I motsetning til t (8; 14), som kanskje ikke er en "ekte" kompleks karyotype. Interessant var en ikke-kompleks karyotype bare sett hos de ubehandlede pasientene, mens en kompleks karyotype ofte var assosiert med tilbakefallssykdom eller hos pasienter som etter en lang observasjonsperiode plutselig utviklet en progressiv sykdom. Disse funnene antyder at t (8q24; v) er sannsynligvis en sekundær hendelse hos pasienter med komplisert karyotype og en primær hendelse hos pasienter med ikke-komplisert karyotype. Dette fenomenet er relatert til Burkitt lymfom og diffust stort B-celle lymfom. Pasienter med Burkitt lymfom har ofte en eneste unormalitet av t (8q24; v) eller en ikke-kompleks karyotype og svarer godt til kjemoterapi, mens pasienter med "double hit" B-celle lymfom eller annet transformert høyverdig lymfom har ofte en kompleks karyotype og er resistente mot kjemoterapi. 27 Lignende funn ble beskrevet i single case reports at kroniske lymfocytiske leukemi pasienter med 8q24 / MYC omleggelse i en ikke-kompleks karyotype reagerte godt på terapi. 5, 9 I tillegg sammenlignet vi også pasientens samlede overlevelse (fra vår kroniske lymfocytiske leukemidatabase, uavhengig av MYC- omorganisering) som hadde en ikke-kompleks karyotype ( n = 408) med hvem som hadde en kompleks karyotype ( n = 351), pasienter med komplisert karyotype hadde en signifikant dårligere overlevelse (gjennomsnittlig total overlevelse: 130 vs 166 måneder, P <0, 0001). Dette funnet støtter også at en kompleks karyotype har en viktig rolle i pasientens utfall.

Selv om 8q24 / MYC- omleggingen ofte er assosiert med økte prolimhocytter eller Richters transformasjon, viste seks pasienter i denne kohorten typisk liten moden kronisk lymfocytisk leukemi morfologi, inkludert fire pasienter med en ikke-kompleks karyotype. Ki-67 ble utført i tre av disse pasientene, og proliferasjonshastigheten varierte 1-10%, som er typisk for kronisk lymfocytisk leukemi og andre lavverdige lymfomer. Serumnivået av laktatdehydrogenase var normalt hos fire av seks pasienter med en ikke-kompleks karyotype. Disse funnene antyder at en ikke-kompleks karyotype ofte er assosiert med lavverdig morfologi, lav proliferasjonsrate, lavt laktat dehydrogenasnivå og god respons på terapi.

Oppsummert er 8q24 / MYC- omleggingen svært sjelden hos kroniske lymfocytiske leukemi-pasienter, og i flertallet av pasientene oppnås 8q24 / MYC- omorganisering i løpet av sykdommen. Pasienter med en ikke-kompleks karyotype er ofte tilstede med liten moden kronisk lymfocytisk leukemi morfologi, og reagerer godt på frontlinjebehandlingene og oppnår langsiktig fullstendig remisjon. Imidlertid har pasienter med komplisert karyotype ofte økt prolimhocytter og / eller Richters transformasjon, er ildfast mot behandling og har et veldig aggressivt klinisk kurs.

Anbefalt Redaksjonens