Anonim

Temaer

  • DNA-sekvensering
  • Genetisk testing

Abstrakt

Bakgrunn:

Kliniske laboratorier begynte å tilby hel-eksome-sekvensering i 2011 til en kostnad mellom $ 4, 500 og $ 9, 000. Rapporterte deteksjonshastigheter for skadelige mutasjoner varierer fra 25 til 50%. Basert på erfaringen fra vår kliniske genetikk-tjeneste, kan faktiske suksessrate være lavere enn estimerte priser. Vi rapporterer resultater fra vår egen erfaring sammen med en undersøkelse av kliniske genetikere for å fastslå (i) nåværende suksessrate for årsaksgeneteksjon i en klinisk setting; (ii) om det foreligger forsikringsautorisasjonsproblemer; og (iii) hvis vendetider oppgitt av kliniske laboratorier er nøyaktige; Vi måler også leverandør meninger mot klinisk hel-eksome sekvensering.

metoder:

Vi har gjennomgått resultatene våre og resultatene fra en undersøkelse som ble distribuert elektronisk til 47 kliniske genetikk sentre.

resultater:

Totalt var 35 exome rapporter tilgjengelig. Hvis alle positive resultater blir samlet, observerer vi en suksessrate på 22, 8%. Ett resultat identifisert feilaktig en kjent godartet variant som patogen. Noen forsikringsselskaper dekket alle testene, mens andre nektet forsikringsdekning. Bare tre (23, 1%) av rapportene våre var tilgjengelige innenfor laboratoriet sitt sitertid. Mer enn 50% av klinikerne spurte i vår undersøkelse ikke hadde bestilt full-eksome-sekvensering på nåværende tidspunkt, mange angående bekymringer angående tolkning, forsikringsdekning og kostnad.

Konklusjon:

Klinisk hel-eksome sekvensering har vist diagnostisk verktøy; Men for tiden har mange klinikere bekymringer angående tolkning av resultater, forsikringsdekning og kostnader.

Genet Med 16 9, 717-719.

Hoved

Kliniske laboratorier begynte å tilby full-eksome sekvensering (WES) i 2011 med et kostnadsområde mellom $ 4.500 og $ 9.000. Utbytter sitert av enkelte kliniske laboratorier har vært så høy som 50% for årsaksgenidentifikasjon, mens andre har vært mer konservative i sine estimater, og citerer en 25% årsakssammenhengende skadelig mutasjonsdeteksjonsrate. 1 Rapporter i den publiserte litteraturen har vist suksessrate så høy som 50% for påvisning av årsaksgenmutasjoner. 2 På grunnlag av erfaringen fra vår kliniske genetikk-tjeneste kan faktiske suksessrate imidlertid være lavere enn anslag. Etter vår kunnskap er bruken av WES i en typisk klinisk innstilling ennå ikke godt definert. Vi rapporterer resultater fra vår egen erfaring sammen med resultater fra en undersøkelse av kliniske genetikere utført i desember 2012 for å fastslå (i) nåværende suksessrate for årsaksgeneteksjon i en klinisk setting; (ii) om det foreligger forsikringsautorisasjonsproblemer; og (iii) hvis omdreiningstider (TAT) som er oppgitt av kliniske laboratorier, er nøyaktige; og vi måler også leverandør meninger mot klinisk WES.

Studiekoordinasjonen består av pasienter som har blitt sett på vår medisinske genetikklinikk og av medisinske genetikere i Nord-Amerika. Vår klinikk er et regionalt henvisningssenter i Nord-California. Vi ser pasienter i alderen fra nyfødte til voksne, og de vanligste presentasjonene inkluderer utviklingsforsinkelse og medfødte misdannelser.

Materialer og metoder

Vi gjennomførte intervju med genetikkspersoner i vår tjeneste. Vi spurte om de hadde bestilt klinisk WES, om de hadde fått resultater, og om disse resultatene viste årsaksgenmutasjonen for pasientens tilstand. En undersøkelse på åtte punkter ble distribuert elektronisk til 47 kliniske genetikk sentre over hele Nord-Amerika. Undersøkelsen spørsmålene var (i) Har du bestilt WES på klinisk basis? (ii) Hvis ja, hvor mange prøver har du sendt? (iii) Hvor mange resultater har du mottatt og hvor mange er sannsynligvis det sanne svaret for pasientens kliniske tilstand? (iv) Hvis du hadde noen svar som identifiserer den sannsynlige årsaksmutasjonen, kan du med tilbakemelding, hvor mange du føler, blitt funnet ved hjelp av alternative metoder (forklaring av fri tekst om nødvendig)? (v) Har du lykkes med å få forsikring til å betale for klinisk WES? (vi) Hvilke kliniske sammenhenger har forsikringsselskaper autorisert testing (alternativer: flere medfødte anomalier, intellektuell funksjonshemming alene, intellektuell funksjonshemming pluss medfødte anomalier, ikke autorisert testing og andre (vennligst spesifiser))? (vii) Har du hatt press fra andre leger eller pasienters familier til å bestille klinisk WES? og (viii) Ta gjerne med dine kommentarer på klinisk WES.

resultater

Fra mars 2013 har vi sendt totalt 27 WES prøver fra vår tjeneste og har mottatt 14 resultater. To av disse resultatene (15, 4%) identifiserte de sannsynlige årsaksmessige genetiske abnormaliteter; begge ble vurdert i differensialet. Ett resultat (7, 69%) identifiserte feilaktig en kjent godartet variant som patogen. De andre 11 rapportene (78, 6%) identifiserte ikke en årsaksgenmutasjon; en rapporterte en kjent godartet variant i SHANK3 som patogen og sannsynlig sykdom som forårsaker til tross for ny litteratur som beskriver denne varianten som en polymorfisme.

Fra vår undersøkelse sendt til de andre sentrene mottok vi 30 svar (63, 8%). Tretten av de 30 responsene (43, 3%) indikerte at klinisk WES ble bestilt fra deres tjeneste. Av disse var 41 prøver sendt, og 21 resultater var tilgjengelige. Seks av disse resultatene (28, 6%) identifiserte årsaksmutasjonene; Imidlertid kunne to (9, 52%) diagnoser ha blitt gjort ved hjelp av alternative metoder som enkeltgen testing. Det var fire uventede resultater (19%) som ble ansett som årsakssammenhengende. Femten resultater (71, 4%) ga ikke kausal genetisk etiologi for pasientens tilstand.

Hvis alle positive resultater blir samlet, observerer vi en suksessrate på 22, 8%. Hvis resultatene som diagnosen kan gjøres ved hjelp av alternative metoder, utelukkes, observerer vi en 17, 1% suksessrate ( figur 1 ).

Whole-exome sekvensering (WES) resultater. * Feil diagnose: SHANK3 mutasjon. Turnaround-tid (TAT): av 13 tilgjengelige resultater var bare 3 (23, 1%) tilgjengelige i laboratoriet sitert TAT. Gjennomsnittlig TAT var 123 dager (18 uker), og intervallet var fra 101 til 146 dager (14, 4-20, 9 uker).

Full størrelse bilde

Forsikringstillatelse

Vår erfaring med å få forsikring til å godkjenne tester har blitt blandet, med enkelte forsikringsselskaper som dekker alle test og andre nekter å forsikre seg. Fra vår undersøkelse, av 19 gratis tekstsvar, ble bekymring uttrykt over forsikringsdekning ( n = 5, 26%) og kostnad ( n = 2, 11%). Flere respondenter rapporterte at alle Medicaid-testene i deres tilstand ble nektet, mens vi har hatt tilfeller der Medi-Cal (California State Medicaid) har dekket testing. For foretrukket leverandørorganisasjonsforsikring har vår erfaring blitt blandet, alt fra forespørsler om store copays og fradrag til ingen utgift for pasienter. Faktisk er mye av dette avhengig av andre faktorer som pasientens spesifikke plan og om de har møtt årlige fradrag. I tillegg var det respondenter som rapporterte om lange forsikringsgodkjennelsesprosesser (mer enn 3 måneder i ett tilfelle) med flere forespørsler om å gi ekstra papirarbeid. En respondent fra Canada rapporterte at helsevesenet hadde valgt å ikke betale for klinisk exome-sekvensering.

Av tilfeller som var godkjent av forsikring, var den vanligste kliniske sammenhengen intellektuell funksjonshemming pluss medfødte anomalier (60%, n = 9), etterfulgt av flere medfødte anomalier (33%, n = 5) og intellektuell funksjonshemming alene (6, 6% n = 1). Fem respondenter rapporterte at forsikringen ikke hadde godkjent testing (35, 7%). En respondent rapporterte å bestille WES for en autoinflammatorisk tilstand der familien ønsket testing uten hensyn til forsikringsautorisasjon; testing var negativ.

Turnaround tid

Fra våre 13 rapporter var bare 3 (23, 1%) tilgjengelige i laboratoriet sitert TAT. Den typiske sitert TAT fra kliniske laboratorier er 11-16 uker. Gjennomsnittlig TAT var 123 dager (18 uker), og intervallet var mellom 101 og 146 dager (14, 4-20, 9 uker).

Noen genetikere ( n = 10; 36%) rapporterte interesse fra andre spesialister og familier for å bestille WES. Mer enn 50% av klinikerne som ble spurt i undersøkelsen, hadde ennå ikke bestilt WES, og mange angav bekymringer angående tolkning, forsikringsdekning og kostnad ( figur 1 ).

Diskusjon

WES er klinisk tilgjengelig og har påvist diagnostisk verktøy. Imidlertid viser resultater fra vår egen erfaring og andre kliniske genetikk sentre at suksessratene ikke er like høye som de som rapporteres av noen av de kliniske laboratoriene og de som er i medisinsk litteratur. Basert på vår erfaring og med andre kliniske genetiske tjenester, anslår vi dagens diagnostiske utbytte til å ligge i området 15-25%. Vi merker at dette diagnostiske utbyttet er i tråd med en nylig rapport fra et av de kliniske laboratoriene. 1 Vi føler at bekymringer over tolkning kan være berettiget basert på feil rapportering av en av våre prøver med en kjent godartet variant som tolkes som patogen. Det er avgjørende at laboratorier som tilbyr klinisk WES gjennomfører grundige litteratur vurderinger for å sikre at det nyeste beviset brukes når man ringer varianter skadelig eller godartet. I tillegg ble det uttrykt bekymring over tolkning av WES-funn i 8 av 19 (42%) gratistekstkommentarer i undersøkelsen. Forsikringsgodkjenning er for tiden en utfordring, inkludert noen tilfeller av fullstendig nektelse av dekning. Den vanligste godkjente kliniske indikasjonen fra vår undersøkelse er intellektuell funksjonshemming pluss medfødte anomalier, etterfulgt av flere medfødte anomalier eller intellektuelle funksjonshemminger alene. Fra vår klinikk har vi også fått forsikringsgodkjenning for den kliniske konteksten av utviklingsforsinkelse og anfall. Tabell 1 viser to eksempler på hvilke diagnoser ble gjort. Vi merker også at TAT er ofte lengre enn de som er oppgitt av kliniske laboratorier.

Full størrelse bord

Fra rapportene vi har mottatt, mener vi generelt at de er godt skrevet. Mens hvert laboratorium har forskjellige etiketter for de ulike kategoriene i rapporten, separerer de alle mutasjoner / varianter i kategorier som i stor grad er definert som "svar", variant av usikker betydning som er relevant for klinisk fenotype, og variant av usikker betydning ikke følt relevant for klinisk fenotype. Samlet og spesielt for varianter av usikker betydning som er relevante for klinisk fenotype, mener vi at laboratorier bør inkludere foreldreprøver (hvis tilgjengelig), bekreftelse ved Sanger-sekvensering, silicoanalyse og relevante referanser, sammen med anbefalinger for ytterligere testing etter behov. Informasjon om bevaring og om aminosyresubstitusjoner er konservative / ikke-konservative er også nyttig.

Foreløpig er beslutningen om å bestille et multigene panel eller WES som førstegangstest et viktig spørsmål som møter fellesskapet. Vår tilnærming har vært å sammenligne kostnadene for testing, sitert utbytte (hvis tilgjengelig), og om et negativt multigene panel vil føre til etterfølgende WES-testing. Vi har ikke objektive data for å sammenligne multigene paneler til WES, og dette ville sikkert være en interessant oppfølgingsstudie. Det er også oppmerksom på at problemene med forsikringsautorisasjon, TAT og utbytte ikke er helt unike for WES, og faktisk har multigenpaneler lignende problemer.

Endelig er problemet med å utføre WES ved bruk av kommersielt tilgjengelige kits, hvorav noen mangler fullstendig dekning av kjente medisinske relevante gener, sammenlignet med en "medisinsk eksom" som vil teste og tilby nært fullstendig dekning av bare kjente medisinsk relevante gener (for tiden ~ 4.600) er et viktig spørsmål i dag. Fremover vil en fornuftig tilnærming være å benytte kommersielt tilgjengelige kits samtidig som analysen av kjente medisinske relevante gener samtidig forbedres, og dermed optimalisere klinisk utbytte.

I sammendraget har klinisk WES vist diagnostisk verktøy; Men for tiden har mange klinikere bekymringer angående tolkning av resultater, forsikringsdekning og kostnader. Denne studien gir innsikt fra det kliniske "sluttbruker" perspektivet. Vi håper at som vår erfaring med WES øker, vil fortolkning og diagnostisk utbytte bli bedre og kostnadene vil falle, noe som fører til et større klinisk verktøy.

Formidling

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Anbefalt Redaksjonens