Anonim

Temaer

Abstrakt

Molekylære endringer i prostatakreftproteomet formidler den funksjonelle og fenotypiske transformasjonen fra klinisk lokalisert til metastatisk kreft, en overgang som styrer pasientens dødelighet og utfordrer terapeutisk inngrep. En første tilnærming av differensielle proteomiske endringer stratifisert av sykdomsstadiet har gitt repertoarer av potensielle diagnostiske og prognostiske markører, multiplex signaturer av prediktiv verdi, og gir grunnleggende innsikt i molekylære fellesiteter i kreftprogresjon. Dekryptering av disse forårsakende proteomiske endringene fra molekylær støy vil fortsette å modne vår forståelse av tumorbiologi og drive nye beregningsmessige og integrative tilnærminger for å modellere et systems syn som imøtekommer heterogeniteten av prostatakreftprogresjon.

Hoved

Selv om klinisk lokalisert prostatakreft kan behandles med androgenablation, kirurgisk reseksjon eller stråling, er overgangen til metastatisk sykdom nesten like dødelig. Forstå molekylære kjennetegn ved denne overgangen har vært målet for omfattende studier av det bredere forskningsmiljøet. I denne sammenheng har en rekke diagnostiske og prognostiske vevs- og serumbiomarkører blitt tilbudt som levedyktige kosttilskudd til de standard kliniske parametrene som er i bruk nå. Disse inkluderer prostata-spesifikk antigen, Gleason-score og klinisk stadium; Imidlertid er disse individuelt ugjennomsiktige mot følsomme sykdomsskjebnebeslutninger. Parallelt er det nye tiltak i integrative og systemtilnærminger til prostata kreftprogresjon. Disse lover ikke bare molekylære profiler og signaturer, men også modeller av progresjon som assimilerer heterogeniteten og kompleksiteten til en bestemt kontinuerlig og ikke-lineær biologisk prosess. Vi fokuserer her på nyere tilnærminger og funn, og spesielt i sammenheng med de proteomiske endringene mellom de senere, progressive stadier av prostatakreft.

Discovery og mangfold av endringstyper og en vektor av proteomisk forandring

Eksplosjonen av høy-throughput-plattformer for proteinnivåanalyse, primært drevet av massespektrometri og array-baserte metoder, representerer en overgang til en eksponensiell fase i onkoproteomikk. Den biomedisinske litteraturen er fylt med prostata kreftprofilering og biomarkørfunn i serum, urin og et økende antall i vev sammen med variasjoner på tidlig deteksjonsplattformer og teknologier (Wulfkuhle et al, 2003). Mange av disse utnytter de mer umiddelbare translasjonsmulighetene i klinisk proteomikk. Disse inkluderer biofluidprofilering, til tross for utfordringene med reproduserbarhet fra fysiologisk variasjon. Siden vårt fokus her er på proteomiske endringer i prostata kreftvevsprotome, drar vi nytte av å omgå de mange problemene med sekundære og tertiære kliniske forhold som driver denne fysiologiske variasjonen mellom og blant pasientens kohorter. Alternativer eksisterer for disse eksplisitte og diskrete proteinbiomarkøridentifikasjonsteknikker. En slik metode er SELDI-TOF-avledet proteomisk mønsterdiagnostikk koblet til både signifikant bioinformatikk og opp- og nedstrøms prøvebehandling. Likevel bekrefter mye av det eksisterende arbeidet over alle utvalgsklasser et forvirrende paradoks i kreftproteomics-samfunnet. Selv om det store flertallet av FDA-godkjente biomarkører egentlig er proteiner, ble ingen oppdaget via høyt gjennomstrømsforsøk, og få er brukt i rutinemessig klinisk praksis (Ludwig og Weinstein, 2005). Derfor fokuserer arbeidet i vår gruppe og andre på å tilfredsstille tvilling- og overlappende mål for levedyktig biomarkerfunn og dekonvolutere de proteomiske mekanismer i prostata kreftprogresjon.

Under stadier av kreftprogresjon, svinger vevsproteometet utsøkt ut som en dynamikk som er grunnleggende for prosessens kompleksitet. Det er et stadig bevegelige mål, kombinasjonen av endringer som spenner over et stort utvalg av både fysiske og funksjonelle modifikasjoner, så vel som proteiner som blir utskilt og slettet fra det sirkulerende proteomet eller nedbrytes av avregulerte proteolytiske prosesser. Modifikasjoner inkluderer differensial ekspresjon og proteinekspresjon, som oftest kvantifiseres i kliniske prøver med kjemisk inkorporert stabil isotop-merking koplet til massemassasikkerhetsmassespektrometri. En annen er endret lokalisering preget av direkte analyse av vevseksjoner med metoder som MALDI imaging massespektrometri (IMS) (Caprioli, 2005). Andre endringer inkluderer endringer i nettverk av protein-protein-interaksjoner som medierer nesten alle molekylære hendelser i sykdomsprogresjon, som er mottagelige for proteinmikroarrayanalyse. I tillegg, og spiller en sentral funksjonell rolle i onkogenesen og progresjonen, er posttranslasjonelle modifikasjoner, som krever plattformer med høy masse nøyaktighet og økende nivåer av følsomhet for høy gjennomstrømningsfunn. Endelig er det verdt å nevne effekten av at isolasjons- og utvinningsteknikker, som laserfangstmikrodisseksjon (LCM), har på det kjente forandrede proteomet i prostatavev, enten klinisk lokalisert eller metastatisk sykdom. Selvfølgelig hjelper denne metoden umåtelig til å generere homogene tumorcellepopulasjoner for studier og forbedrer spesifikt elektroforetiske metoder som 2D-PAGE i biomarkørfunn, og det kan også bidra til å deaktivere kritiske endringer som ellers ikke er tilgjengelige på hele vævsnivået. Vaskemikro-miljøet er en heterogen blanding av celletyper som inkluderer stromale bestanddeler. I stedet for rene epitelcelle-modeller, hjelper LCM i kombinasjon med bedre beregningsverktøy å sive ut funksjonelt bidragende stromale proteiner fra de som virkelig er forurensning. Dette vil fange et mer komplett bilde av det proteomiske samspillet i tumormikromiljøet som inkluderer potensielt viktige stromalkomponenter. Sammen genererer disse teknologiene individuelle og kombinasjoner av proteomiske mål.

Selv om stive proteinrepertoarer generert fra disse plattformene er informative, er de enkeltdimensjonale. Som et resultat er deres tilstrekkelighet underlagt ellers faktorisk molekylær oppførsel. Mye av det nyeste proteomiske profileringsarbeidet genererer stabile første tilnærminger av differensialproteomet mellom diskrete stadier av prostatakreft (Varambally et al., 2005). Videre representerer dette arbeidet et analytisk skifte mot integrativ molekylærstudie, en systemtilnærming til å dissekere molekylære hendelser som dikterer prostatakreftprogresjon. I denne sammenheng er det betydelige kvalitative endringer som skjer både lokalt og globalt på proteomivå, uavhengig av et hvilket som helst enkelt protein, som kan betraktes som brutto proteomisk remodeling mellom sykdomsstadier.

Vår gruppe og andre har observert, gjennom høy gjennomstrømming av vevsmikroarrayanalyse, en generell vektor av kvalitativ forandring på proteinnivået mellom klinisk lokaliserte og metastaserende vevekstrakter. Levering av immunhistokjemisk kompatible antistoffer, og bortsett fra forskjeller i individuelle endringer, er vi vitne til bredere trender innen epitelcellefarging parallell diskrete overganger i progressiv sykdom (Varambally et al, 2005). Dette inkluderer metastaserende tumorer som viser redusert membranøs farging sammenlignet med lokaliserte svulster, som kan forutses av kanoniske modeller for adhesjon, invasjon og proteolytisk nedbrytning. Videre kan disse bli stadig mer tilgjengelige for karakterisering som metoder for massespektrometribasert membranproteomikk forbedring (Wu og Yates, 2003). I tillegg påvirker cellekonflasjon og svulstsammensetning også proteomadferd, som avdekkes ved etterfølgende farging. Dette skyldes faktorer som økning i tetthet av tumorceller som potenserer høyere proteinuttrykkningsnivåer i lokalisert og metastatisk prostatakreft, samt skift i stromale til epitelkomponenter mellom sykdomsstadier. Tumorer demonstrerer også variable nivåer av subcellulær og spesielt kjerneproteinuttrykk over en rekke markører, som igjen kan være et produkt av cellulær tetthet og ikke nødvendigvis et direkte produkt av tumorprogresjon. Disse observasjonene på høyere nivå utgjør en helhetlig tilnærming til vevsproteomanalyse. Vertikal integrering mellom dybden av analyse i individuelle proteinendringer til høyere nivå av brutto atferdsobservasjoner muliggjør større og mer omfattende modeller av prostata kreftvevsproteomet.

Endringer i en global progresjons signatur

Det er for øyeblikket en relativ smerte i arbeidet med å profilere proteomiske endringer i vev mellom de ulike sykdomsstadiene i prostatakreft. Dette behandles oftere på transkriptomisk nivå (Stanbrough et al., 2006), hvorav de aller fleste eksisterende prostatakreftmarkører, prognostiske eller på annen måte, har blitt preget. Den nyeste parallelle innsatsen i systematisk proteinanalyse beskriver imidlertid oppførselen til disse og mange flere, hvorav vi har samplet en liten brøkdel (Tabell 1). En del av disse er omfattende godt undersøkt og fundamentalt arketypisk av høy gjennomstrømning profilering for sykdom markører og er godt vurdert andre steder (Kumar-Sinha og Chinnaiyan, 2003). Likevel bruker vi litt tid her og diskuterer en delmengde av disse; en transkripsjons-repressor, enzym, kinase og to kjerneproteiner, som tjener som et eksempel på multidimensionaliteten av proteomiske endringer mellom stadier av prostatakreft. I tillegg til at alle disse ble oppdaget eller omtalt ved laboratoriets nylige arbeid med en enkelt gjennomstrømmende immunoblot-tilnærming, ble det lagt vekt på kapasiteten til nye eksperimentelle og integrerende tilnærminger til å modellere store svinger i differensial prostata kreftproteomet (Varambally et al, 2005).

Full størrelse bord

Den første av disse proteinene er EZH2, den humane homologen til Drosophila protein Enhancer of Zeste (E (Z)), et medlem av Polycomb-gruppen av proteiner. Det er involvert i epigenetisk gen silencing. Nylig har det vært knyttet via DNA-metyltransferaser, noe som tyder på en direkte forbindelse mellom to viktige epigenetiske represjonssystemer (Vire et al, 2006). Vår gruppe evaluerte uttrykket av EZH2 ved immunhistokjemi ved hjelp av vevsmikroarrays fra pasienter med enten klinisk lokalisert eller hormon-refraktær prostatakreft. Resultatet indikerte dårligere prognose med økt EZH2-positiv farging og foreslår prostatakreftprogresjon og metastase med økt EZH2-ekspresjon (Varambally et al, 2002). I tillegg til prostata kreft har vi vist at EZH2 protein nivåer var sterkt korrelert med brystkreft aggressivitet og fremme neoplastisk transformasjon av brystepitelceller (Kleer et al, 2003). Vi har også vist at EZH2 fremmer forankringsuavhengig vekst og celleinvasion og endows primære celler med en proliferativ fordel. Dessuten forsterkes dets gen-lokus spesifikt i flere primære svulster (Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006). Viktig er at studier har vist den indre enzymatiske aktiviteten til EZH2 som en histon H3-lysin 27-metyltransferase, som er kritisk for dens funksjon som transkripsjons-repressor og onkogen (Cao og Zhang, 2004). Således, hvis en liten molekylinhibitor kan identifiseres mot EZH2 enzymatisk aktivitet eller dens protein-protein-interaksjoner, kan dette ha nytte som en levedyktig terapeutisk mot tumorer som uttrykker høye nivåer av EZH2. Basert på tidlig suksess av HDAC-hemmere, forventer vi at målrettingen EZH2 kan være en mer spesifikk og rasjonell behandling.

Et annet protein, alfa-metylacyl-CoA-racemase (AMACR), er et peroksisomalt og mitokondrielt enzym involvert i p- oksydasjonen av forgrenede fettsyrer. Det ble oppdaget å ha spesifikt økt ekspresjon i prostata kreftepitel (Rubin et al, 2002). Våre studier har også vist at AMACR enzymatisk aktivitet øker i prostatakreft i forhold til godartet epitel (Figur 1) (Kumar-Sinha et al., 2004). Av spesiell interesse har vi identifisert en humoral immunrespons mot dette enzymet i pasient serum i prostatakreft (Sreekumar et al., 2004). Videre har vi vist at AMACR-uttrykk er høyest i lokalisert prostatakreft og reduksjoner i metastatisk sykdom, og etterfølgende reduksjoner i AMACR-ekspresjon i det tidligere er forbundet med økt bikemisk gjentakelse (Rubin et al, 2005). Selv om denne reduksjonen i hormon-ildfast metastase har blitt observert gjentatte ganger, eksisterer liten korrelasjon mellom den og andre kliniske parametere i prostata kreftprogresjon. Dessuten har uavhengigheten av androgenreseptormediert signalering oppsto foreninger mellom AMACR-proteinuttrykk og tumor dedifferentiering, og den sistnevnte tilveiebringelse av banekontroll for å opprettholde formgiverens enzymatiske og energireguleringsaktivitet. Bortsett fra disse observasjonene, er det fortsatt en årsakssammenheng mellom AMACR-proteinuttrykksmønstre og prostata-karsinogenese.

Prostatakreft vevfarging for AMACR. Høye nivåer av prostatakreftbiomarkøren AMACR (grønn) farget hovedsakelig i klinisk lokaliserte prostatakreftkjertler sammenlignet med indre tilstøtende godartede kjertler. Et høyere forstørrelsesbilde er inkludert til høyre, og membran E-kadherin-uttrykk er vist i rødt.

Full størrelse bilde

På den annen side tilhører den sentrosom-associerte onkogene kinasen Aurora-A, eller STK15, en familie av serin / treoninkinaser. Det har blitt involvert i å spille en avgjørende rolle i kontrollen av mitose. Overekspresjon av STK15 resulterer i kromosomavvik, genomisk ustabilitet og tumorigenese. Denne kinasen er også kjent for å bli amplifisert i en rekke humane kreftformer og tumorcellelinjer (Jeng et al, 2004). STK15 ble også vist å regulere p53-banen ved å indusere økt nedbrytning av p53, som fører til avvigende kontrollpunktsvar og lette onkogen transformasjon av celler (Katayama et al., 2004). Det spiller også en nøkkelrolle i G2 / M-fase-progresjon. Studier viste at STK15 også gir stoffresistens, og å hemme ekspresjonen ved RNA-interferens kan resultere i sterk sensitisering til det kjemoterapeutiske Taxol i humane kreftceller (Hata et al, 2005). Vårt proteomiske skjerm viste en markert oppregulering av denne kinasen i metastaserende prostata svulster.

Et annet protein, MSH2, er kodet for av et gen som er et medlem av en familie av gener som lenge er involvert i onkogenesen, og spesifikt arvelige og sporadiske kolorektale karcinomer. Genet fungerer i mismatch-gjenkjenning under reparasjon av feil som oppstår under DNA-replikasjon. Identifiserte germ-line missense mutasjoner er kjent for å bidra til utbruddet av HNPCC, og genet viste seg å være oppregulert i primær prostatakreft (Velasco et al., 2002), et resultat som er konsistent med dets proteinuttrykk på skjermen. Den samme studien viste også at MSH2-ekspresjon i prostata-karsinom kan være en nyttig prognostisk markør for utfall hos menn med klinisk organ-begrenset prostatakarsinom.

Til slutt, BM28, hvis alias er MCM2, er et godt karakterisert mini-kromosomvedlikeholdsprotein, og er kjent for å spille en viktig rolle ved initiering og regulering av eukaryotisk DNA-replikasjon. Det har vist seg å være dysregulert i ondartede prostata kjertler (Meng et al, 2001). Den samme studien antydet også at BM28-uttrykk er en uavhengig prediktor for sykdomsfri overlevelse etter endelig lokal terapi, og har potensial som en molekylær markør for klinisk utfall i prostatakreft.

Disse fem enten etablerte eller formodede proteomiske endringer i prostatakreft bare delvis reflekterer et sant mangfold av funksjon som bekrefter sin molekylære heterogenitet. Ikke desto mindre gjenstår det mye å utføre både eksperimentelt og bioinformatisk for disse og mange flere i veiberigelse, identifisering av funksjonelle mål, regulatoriske forhold og protein-protein-interaksjonsundernettverk for å ordentlig kontekstualisere disse enhetene og forstå deres bidrag til prostatakreftprogresjon.

Gir funksjonell kontekst til endringer

Den molekylære profilering av prostatakreftvev for proteomiske endringer har sikkert utviklet listen over mål som potensielt medierer den neoplastiske fenotypen og aggressive subtyper. Systematisk biologisk kontekstualisering har imidlertid forsinket sin opprinnelige funn. Dette kan forventes som resultat av arbeidsintensiv eksperimentell karakterisering for enkeltproteiner, men dette krever også gruvedrift og beregningsmessige tilnærminger som bedre kan filtrere disse kompendier, annotert og beriket med deres tilhørende datatyper, som de som utvikles for genuttrykksdomenet .

Et effektivt depot og analytisk plattform som gir meta-analyse av proteomiske forandringer i pasientmateriale parallelt med den vellykkede innsatsen i kreftmikroarrayanalyse, vil i stor grad være til nytte for kreftproteomikkamfunnet (Rhodes et al, 2004). Oppgaven med nyttig integrasjon og kompendiumutvikling er komplisert av dimensjonaliteten og mangfoldet av proteomiske data som tidligere diskutert, noe som er et mer gjennomtrukket problem i DNA-mikroarray-domenet. Til tross for forskjellige eksperimentelle plattformer, genererer DNA mikroarrays jevnt enkeltdimensjonale, semiquantitative molekylære overfloddata. Imidlertid er proteomdata bestemt høydimensjonal, hvis mangfold av datatype inkluderer kvantitativ, nominell, kategorisk, binær og mer. Likevel er fordelene ved en slik kompendiumbasert meta-analyse på proteinnivået en plattform som systematiserer og integrerer diverse proteindata fra det offentlige området, mange ganger. De inkluderer funksjonell anrikning for biologiske prosesser, molekylær funksjon og pathway medlemskap. En annen er kartlegging til eksisterende protein-protein-interaksjonsdata, og integrasjon for målene for eksisterende terapeutiske og inhibitorbiblioteker med liten molekyl for å foreslå endrede kombinatoriske terapier på proteinnivå. Andre inkluderer integrering med antistoffrepositorier, og selvfølgelig med genuttrykksdata, som hjelper samfunnet bedre å forstå de regulatoriske prosessene som formidler den relative uoverensstemmelsen mellom de to som observeres i liten skala i tidligere studier.

Vi forutser en slik plattform som adresserer en rekke aktuelle komplikasjoner ved å utvinne virkelig kausal proteomiske endringer fra større, støyende datasett. Vi identifiserer kort flere problemer som vil bli støttet av en slik analytisk tilnærming. Først og spesielt problematisk er de stokastiske hendelsene som er konsekvenser av den neoplastiske fenotypen i motsetning til determinanter av den. Filtrering for formodede endringer i prostatakreftpatogenesen kan begynne med endret proteinuttrykk, men på samme måte som på transkriptomnivå må dette kvalifiseres og valideres.

Et annet problem er det av vevs spesifisitet, utvalgsvalg og annotasjon. Sikkert en av de primære hensynene i denne sammenhengen er hvordan man skal håndtere proteinmarkører som har vevs spesifisitet. Denne egenskapen er indikativ for det fysiologiske stedet for metastatisk prøve analysert, og er kun veiledende for de siste stadiene av mikro-og makrometastaser på sekundær side og kanskje ikke årsakssammenheng i progression til metastatisk sykdom. Bedre bioinformatiske verktøy kreves for å enten klassifisere disse ordentlig eller trekke dem fra et årsakssammensetning. En slik analytisk plattform for komparativ analyse på tvers av store proteomiske datasettene som kastes fra en rekke distale steder til det primære sykdomsstedet, vil tillate enklere vurdering av vevsspesifikke proteomisjer.

Et tredje viktig skille som skal gjøres er mellom de proteinmarkørene som har nytte i en prognostisk signatur og de med faktisk biologisk relevans for sykdomsstaten, da disse absolutt ikke er gjensidig inkluderende. Sammenhenger mellom enheter, enten de er gener i en transkriptomisk signatur eller proteiner i proteomisk ensemble, kan drive verdien av en gitt prognostisk signatur og en forhåndsavgjørelsesbestemmelse, men likestiller ikke til grunnleggende biologiske interaksjoner, uansett regulatorisk, bindende, kinetisk eller på annen måte . Disse artefaktene er ofte konsekvensen av en rekke statistiske læringsimplementeringer som spenner fra "svart boks", som maskerer datastrukturen, til det relativt gjennomsiktige som regler kan leses med relativt enkelt. Imidlertid er diskriminering mellom statistisk vs biologisk betydning fortsatt en grunnleggende utfordring, selv med den økende kompleksiteten og raffinement av disse analytiske tilnærmingene.

Mange av disse komplikasjonene i å generere biologisk kontekst for proteomiske endringer som er involvert i prostata kreftprogresjon, blir adressert gjennom mindre omfattende integrative tilnærminger som korrelerer transkriptomiske og proteomiske eksperimentelle data, mine offentlig tilgjengelige datasett, og legger til dimensjonalitet ved inkludering av molekylære interaksjonsdata. Integrativ biologi av denne typen er paradigmatisk av en bevegelse mot et systembiologi-rammeverk som tidligere ikke var tilgjengelig for biomedisinsk forskning (Hood et al, 2004). Vi forutser at et slikt kompendium for utbredt analyse vil lette disse typer analyser på langt større skala.

Konklusjon

Som teknologier og analytiske tilnærminger til prostata kreft profilerer modne, så vil kompendiet av proteomiske endringer mellom stadier av sykdom. Kontekstualiseringen av disse molekylære determinanter i biologi av kreftprogresjon er imidlertid grunnleggende for vår forståelse av deres rolle i oppkjøpet av fenotypiske kjennetegn ved den enkelte sykdom. Selv om komplekse implementeringer og variabler i kapasitet for ulike prøvetyper, høyteknologiske teknologier som brukes i dag, er nøkkelen til denne innsatsen. Plattformer inkluderer massespektrometri og dens konsekvensprøve reduksjonsmetoder, høy-gjennomstrømningsimmunoblotter, vevsmikroarrays og proteinmikroarrays. Sistnevnte inkluderer reversfase-implementeringer, antistoffarrayer, fagvisning eller andre i profilering av serum, amplifisert immunrespons og andre (figur 2). Dette brede utvalg av plattformer bidrar til karakterisering av forårsakende forandringer på proteinnivået som ellers er maskert av molekylær støy eller tapt for fysiologisk variabilitet. Imidlertid er disse bare verktøy, og deres verktøy må informeres av en omfattende forståelse av den heterogene typen av prostatakreft. I større profileringsstudier blir endestad metastatisk prostatakreft ofte aggregert som en enkelt sykdomsklasse; Forskellige metastaser viser imidlertid signifikant heterogenitet, distal organspesialitet, og på molekylær nivå, tilsvarer forskjellige undertyper av hormon-ildfast prostatakreft (Shah et al, 2004). En takknemlighet for denne sammensetningen av metastatisk sykdom må filtrere ned til studiet av proteomiske endringer, ikke bare stratifisert av progressjon gjennom diskrete sykdomsstadier, men også under-stadium subtyper. Denne tilnærmingen lover et alternativ til endepunktsanalyse, snarere en dynamisk proteomisk modell for progresjon til metastatisk prostatakreft, et kombinatorisk ensemble egnet for innsats som spenner fra kvantitativ modellering til terapeutisk forstyrrelse.

Oversikt over konseptuell strømning i karakteriserende proteomiske endringer mellom prostatakreftstadier. Med utgangspunkt i en mangfoldig prøvepopulasjon, kan et stort utvalg av prøvefremstillingsmetoder og høyt gjennomstrømmende teknologier utnyttes til differensielt profilert vev lagret ved sykdomsprogresjon. En rekke resulterende datatyper, formater og dimensjonalitet krever betydelig integrasjon og bioinformatiske analyser for å rettslekke kausale enheter fra molekylær støy og agglomerere resultatene inn i en av mange ønskede utfallsmodeller motivert av studiedesign.

Full størrelse bilde

bekreftelser

Denne forskningen ble støttet delvis av forsvarsdepartementet (PC051081 til AMC og SV), American Cancer Society (RSG-02-179-MGO til AMC), National Institutes of Health (RO1 CA CA97063, Prostate SPORE P50CA69568 til AMC og SV, og Early Detection Research Network UO1 CA111272-01 til AMC) og UM Cancer Center Support Grant (5P30 CA46592) finansiering til UMCCC Bioinformatics Core.

Anbefalt Redaksjonens