Anonim

Temaer

  • Kognitiv aldring
  • Nettverksmodeller

Abstrakt

Vi undersøkte hvordan organisasjonen av funksjonelle hjernenettverk var relatert til kognitiv reserve (CR) under en minneoppgave i sunn aldring. Vi oppnådde de magnetoencefalografiske funksjonelle nettverkene med 20 eldre med høyt eller lavt CR-nivå for å analysere forskjellene ved nettverksfunksjoner. Vi rapporterte en negativ korrelasjon mellom synkronisering av hele nettverket og CR, og observerte forskjeller både på noden og på nettverksnivået i: den gjennomsnittlige korteste banen og nettverksoppsøkelsen. Personer med høy CR krever funksjonelle nettverk med lavere koblinger for å kunne utføre minnet oppgaven. Disse resultatene kan tyde på at de personer med lavt CR-nivå hadde et dobbelt mønster av kompensasjon og nettverkssvikt, siden deres funksjon var mer energisk kostbar for å utføre oppgaven som den høye CR-gruppen. I tillegg vurderte vi hvordan de dynamiske egenskapene til de ulike hjernegruppene var korrelert til nettverksparametrene som oppnådde entropien, var positivt korrelert med styrke og clusteringskoeffisienten, mens kompleksiteten oppførte seg omvendt. Følgelig viste høyt forbundne noder av funksjonelle nettverk et mer stokastisk og mindre komplekst signal. Vi anser at nettverket tilnærming kan være et relevant verktøy for å bedre forstå hjernens funksjon i aldring.

Introduksjon

I de senere år er det økt interesse for å studere livsstilsfaktorer som kan bidra til å oppnå en vellykket aldring. Disse faktorene, som utdanningsnivå, fritidsaktiviteter eller intelligens kvotient (IQ) har vært relatert til reservekonseptet, som fremkommer ved fravær av et direkte forhold mellom alvorlighetsgraden av hjernepatologi og dens kliniske manifestasjoner 1 .

To ikke-gjensidig eksklusive modeller har blitt foreslått for å behandle disse kontraintuitive observasjonene 1. en passiv eller hjerne reserve (BR) modell, som vurderer at mengden av neural substrat (f.eks hjernestørrelsen eller nevronkvantiteten) bestemmer terskelen utover hvilken klinisk og funksjonelle underskudd dukker opp 2, 3 ; og en aktiv eller kognitiv reserve (CR) modell, som refererer til evnen til å bruke eksisterende ressurser så fleksibelt og effektivt som mulig under utførelsen av kognitive oppgaver (neurale reserve) eller når man håndterer hjernepatologi (neurale kompensasjon) 4 . Sunn aldring og demens, spesielt Alzheimers sykdom (AD), har blitt ansett som optimale modeller for å forstå rollen som reserve 4, 5, 6 .

Blant livsstilsvariabler er utdanningsnivået (alene eller i kombinasjon med yrkeskompetanse) en av de mest studerte og viktige CR-proxyene. Faktisk har enkelte studier vurdert pedagogisk nivå som en "beskyttende" faktor ved å redusere forekomsten av demens 5 og dens patologiske konsekvenser hos AD-pasienter 7, 8 . Nylige studier fant imidlertid ikke denne effekten 9, 10, noe som tyder på at CR faktisk kan ha en "maskeringseffekt".

En av de nye tilnærmingene til å undersøke hvordan hjernevirkningen kan moduleres av CR er funksjonell nettverksorganisasjon (basert på funksjonell tilkobling, FC), selv om det fortsatt er mangel på studier fokusert på dette feltet. Solé-Padullés et al . 11 beskrev at sunne eldste med høyere CR viste redusert funksjonell magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) aktivering under kognitiv behandling. I samme linje observerte en tidligere studie fra vår gruppe 12 at sunne eldste med høy CR-score i forhold til de med lav CR-score, viste mindre magnetoencefalografisk (MEG) funksjonell tilkobling under utførelsen av en minneoppgave. Disse resultatene kan tyde på at høyere CR er relatert til effektivere bruk av cerebrale ressurser, selv om denne hypotesen ikke er testet ennå.

I tillegg kan FC brukes til å utforske hjernens organisasjon når det gjelder strukturelle og funksjonelle nettverk, ved bruk av ulike metoder som kommer fra Network Science 13 . Denne typen analyse kan introdusere et annet perspektiv for bedre å forstå hvordan CR moduler funksjonell motstandsdyktighet i sunn aldring. Nylig har Yoo et al . 14 og Marques et al . 15 har foreslått analysen av topologien til de tilknyttede funksjonelle nettverkene som en alternativ måte å kvantifisere CR på. Interessant nok viser funksjonelle hjernenettverk oppnådd under hvilestatus en positiv korrelasjon mellom CR og nettverkseffektivitet 16, 17 . Nettverkseffektivitet, først introdusert av Latora et al . 18 er en metrisk vurdering av invers av den topologiske avstanden mellom noder av et nettverk. I sammenheng med funksjonelle hjernenettverk er den topologiske avstanden mellom to hjernegrupper normalt definert som den inverse av deres nivå av koordinering. På denne måten har noder som ikke er funksjonelt koblet (dvs. med null koordinering) uendelig avstand mellom dem. Imidlertid kan informasjon mellom ikke tilkoblede områder (ved en uendelig topologisk avstand) reise indirekte gjennom mellomliggende noder. Nettverkseffektivitet måler hvor nær eller fjernt nodene til et nettverk er når det gjelder deres topologiske avstand ved hjelp av de funksjonelle forbindelsene gjennom mellomliggende noder 18 . Under dette rammene er den positive korrelasjonen mellom CR og nettverkseffektivitet i hvilestatus avhengig av fMRI-opptak, som rapporterer høyere nivåer av synkronisering mellom hjernegrupper hos personer med høyere CR 15, 16 . Men under en kognitiv prosess blir korrelasjonen mellom CR og synkronisering negativ, som vist i 11 . Med sikte på å avklare om CR er relatert til topologien til funksjonelle nettverk under en minneoppgave, er vi opptatt av de biomagnetiske nettverksprofilene til to grupper av sunn eldste med forskjellige CR-nivåer. Spesielt oppnådde vi MEG-opptakene fra begge gruppene under utførelsen av en modifisert Stenbergs test 17, og vi undersøkte de topologiske egenskapene til de tilsvarende funksjonelle nettverk. Blant mangfoldet av nettverksmålinger som man kan trekke fra de funksjonelle nettverkene, fokuserte vi på de mest utvidede: nettverksstyrken, som er et mål på det gjennomsnittlige nivået av synkronisering langs det funksjonelle nettverket 19 ; den vektede klyngekoeffisienten, måle eksistensen av trekanter i nettverket og relatert til den lokale motstanden 20 ; egenvektor-sentraliteten et mål på node-betydning som er oppnådd fra egenvektoren assosiert med den største egenverdien av adjacencymatrisen 21 ; den gjennomsnittlige korteste banen d (i), som måler gjennomsnittlig antall trinn for å reise fra en node til en annen gjennom den korteste topologiske avstanden 22 ; styrken til de nærmeste naboene snn (i), som angir hva som er gjennomsnittsstyrken (dvs. summen av vekter av en knutepunkt) til naboene (dvs. noder direkte forbundet) av en gitt knutepunkt 19 ; og oppsøkelsen o (i), en nettverksmåling oppnådd ved å multiplisere vekten av forbindelsene med deres euklidiske avstand 23 (se Supp. Info. for en detaljert definisjon av alle nettverksmålinger).

Vi har også kvantifisert de dynamiske egenskapene til hjerneområdene når det gjelder entropi og kompleksitet for å sammenligne både høy og lav CR-grupper. Så langt vi vet, er det nåværende MEG-nettverkets tilnærming, hvor studien av nettverksmålinger er kombinert med nodens dynamiske egenskaper, aldri blitt brukt innen dette forskningsområdet. Ved å kombinere begge tilnærmingene har vi kunnet oppdage forskjeller mellom lav og høy CR-personer på nettverksnivå, noe som viser at nettverksoppsøkingen og dermed de energiske utgiftene er høyere hos personer med lav CR. Samtidig viser vi hvordan de topologiske egenskapene til knutepunktene (dvs. hjernegruppene) er relatert til kompleksiteten og entropien i deres tilsvarende tidsserier.

Materialer og metoder

deltakere

Prøven besto av 20 friske eldre rekruttert fra "Geriatrisk enhet på Universitetssykehuset San Carlos" (Madrid, Spania). Alle av dem var høyrehendte 24, innfødte spansktalende, og mellom 65 og 85 år gamle. Når det gjelder nevropsykologisk vurdering, møtte de alle følgende kriterier: (1) en score over 28 i MMSE 25 ; (2) ingen minneverdighet som vist ved forsinket tilbakekalling fra logisk Memory II subtest av Wechsler Memory Scale Revised (WMS-III-R 26 ) og (3) normal dagliglivsaktivitet målt i den spanske versjonen av Funksjonsvurderingsskalaen 27 . Eksklusjonskriterier inkludert: (1) en historie med psykiatrisk eller nevrologisk sykdom; (2) psykoaktive stoffer forbruk; og (3) alvorlige sensoriske eller forståelsesfeil.

De 20 deltakerne var ikke forskjellige i fysiske, kognitive og sosiale aktiviteter i løpet av sent livet, og ble videre delt inn i to undergrupper i henhold til deres CR-nivå. CR-indeksen (CRI) ble beregnet for hver enkelt ved å legge til følgende to kategorier: (1) formell utdanningsnivå (fra 1 -illiterat / funksjonell analfabeter til 5- overlegen studier) og (2) yrkesverdi (fra 1 - husmor- til 5-bedriftsledelse / forskning-). Ifølge deres CRI-score ble 12 deltakere klassifisert i lav CR-gruppen hvis deres CRI-score var mellom 1 og 5; eller i den høye CR-gruppen (8 personer) hvis deres CRI-score var mellom 6 og 10. I tillegg var begge gruppene ikke forskjellige i alder og i prestasjon under den kognitive oppgaven (se tabell 1).

Full størrelse bord

Etikkerklæring: Metoder ble utført i "samsvar" med de godkjente retningslinjene. Utredningen ble godkjent av det lokale etikkutvalget (Madrid) og alle deltakere signerte skriftlig informert samtykke før MEG-opptakene.


MEG oppgave

En modifisert versjon av Sternbergs brevprobeoppgave ble ansatt 17 (se figur 1). Hvert fag ble bedt om å huske et enkelt sett med 5 bokstaver (dvs. 'SMAQE'). Etter det ble det presentert en serie enkle bokstaver, en om gangen (500 ms i varighet med en tilfeldig ISI mellom 2 og 3 sekunder). De ble bedt om å gjøre en kamp / ikke-kamp beslutning ved å trykke på en knapp med høyre hånd hvis presentert brev var en av de fem opprinnelig memorized. Forsøket besto av 250 bokstaver, hvorav halvparten ble opprinnelig presentert og resten var distraherende, noe som betyr at de ikke var i det første 5 bokstavssettet. Alle deltakerne fullførte en treningsøkt til de demonstrerte at de hadde riktig memorisert innledende brevsett. Oppgaven ble projisert gjennom en LCD-videoprojektor (SONY VPLX600E) plassert utenfor det skjermede MEG-rommet gjennom en serie speil. Skjermen ble suspendert ca. 1 meter over deltakerens ansikt. Bokstavene subtended henholdsvis 1, 8 og 3 grader av horisontal og vertikal visuell vinkel.

Representasjon av den modifiserte versjonen av Sternbergs brevprobeoppgave. I kodingsfasen instrueres deltakerne om å huske 5 bokstaver (dvs. "SMAQE"). I anerkjennelsesfasen instrueres deltakerne om å lage en kamp / ikke-match-knapp-trykk for å indikere at presentert brev matcher noen av de kodede.

Full størrelse bilde


MEG opptak

MEG-data ble registrert under utførelsen av den modifiserte Sternbergs oppgave med en samplinghastighet på 254 Hz og et båndpas på 0, 5 til 50 Hz ved hjelp av et 148-kanals helhodetmagnetometer (MAGNES 2500 WH, 4D Neuroimaging) plassert i et magnetisk skjermet rom . For å redusere ekstern støy brukte vi en algoritme ved hjelp av referansekanaler på avstand fra MEG sensorer. Etter prøvesegmentering ble artefakter inspisert visuelt av en ekspert og epoker som inneholdt muskelartefakter eller øyebevegelser ble kassert for videre analyse. Bare treff ble vurdert, fjerning av falske alarmer, korrekte avslag og utelatelser. Vi valgte tilfeldig et sett med 35 forsøk for hver enkelt person, siden det var det laveste antallet vellykkede epoker for alle fagene i studien. Hver prøve besto av hver 230 timepunkter for hver av de 148 kanalene. Forsøk er ikke nødvendig påfølgende, men dette problemet er ikke avgjørende for analysen av koordinasjonen mellom sensorer siden hvert forsøk analyseres individuelt og i gjennomsnitt senere.


Funksjonell tilkoblingsanalyse

For å beregne tilkoblingsnettverkene for hvert emne brukte vi Synkroniserings Sannsynlighetsalgoritme (SL) 28 som er et ikke-lineært mål for den synkroniserte aktiviteten som har vist seg å være en egnet kvantifier for datasett oppnådd fra magnetoencefalografiske opptak 29 .

Spesifikt registrerer SL-algoritmen vinduer med gjentatte mønstre i tidsseriene til en kanal A og kontrollerer deretter om en kanal B også viser et gjentatt mønster samtidig vinduer, uansett om det er det samme eller forskjellig fra det som observeres i kanal A. Utvalget av verdier av SL er 0 ≤ SL ≤ 1, som er 0 når tidsseriene for begge kanalene er ukorrelerte og 1 for maksimal synkronisering 28 . SL ble beregnet for hvert par sensorer siden, i vår studie var sensorer noder av funksjonelle nettverk. Alle par av SL inngår deretter i en korrelasjonsmatrise W { w ij } hvor vi har verdier som ligger mellom ~ 0, 05 og ~ 0, 5. Vi bruker en lineær normalisering som fører til en sannsynlighetsmatrise P { p ij }, hvor verdiene av pj er oppnådd som

$$ {p} _ {ij} = \ frac {{w} _ {ij} - \, {\ rm {\ min}} \, [{w} _ {ij}]} {\ max [{w} _ {ij}] - \, {\ rm {\ min}} \, [{w} _ {ij}]}. $$

(1)

På denne måten reflekterer sannsynlighetsmatrisen P { p ij }, hvis verdier ligger innenfor intervallet [0, 1] sannsynligheten for tilstedeværelsen av en kobling mellom noder (hjernegrupper) i og j .


Graf beregninger

Vi har beregnet en rekke beregninger knyttet til nodenes rolle i nettverket: styrken s (i), vektet klynging cw (i), egenvektor sentralitet ec (i), gjennomsnittlig korteste bane d (i), styrken til de nærmeste naboene snn (i) og oppsøkelsen o (i) . Vi brukte invers av verdiene av sannsynlighetsmatrisen P { p ij } for å oppnå de "topologiske avstandene" mellom noder for å kvantifisere de korteste banene. En annen parametere som innenmodulgraden z (i) (også kwon som z-poengsummen) og deltakelseskoeffisienten p (i) 23, 30 ble også beregnet ved hjelp av fellesskapstilknytningsvektoren Ccom (i) hentet fra den klassiske partisjonen av hjernen til seks lober: venstre front, høyre front, sentral, venstre-temporal, høyre-temporal og occipital. En rekke globale nettverksfunksjoner som global effektivitet Eg og den gjennomsnittlige korteste banen (d) ble også beregnet. Knutegjenomsnittet (gjennomsnittet langs samme knutepunkt for alle emner innenfor samme gruppe) av flere beregninger ble beregnet for å oppnå følgende middelverdier: \ (\ bar {s} (i) \), \ ({\ bar {c} } {i} \ i {\} {i} \ i {\} {i} \ \ () \), \ ({\ bar {s}} _ {nn} (i) \) og \ (\ bar {o} (i). \) Nettverksmiddel av de foregående funksjonene ble også vurdert for å sammenlign begge gruppene. Endelig oppnådde vi den globale effektiviteten \ ({\ bar {E}} _ {g} \) av nettverkene fra det harmoniske gjennomsnittet av den inverse av de korteste banene.

Vi konstruerte et sett av randomiserte versjoner av de tidligere funksjonelle nettverkene for å vurdere i hvilken grad avviket fra nettverksparametrene mellom grupper var en konsekvens av en topologisk omorganisering eller tvert imot bare et spørsmål om antall koblinger og deres vekter. Med dette formålet opprettet vi en gruppe på 100 nettverk for hvert funksjonelt nettverk. Randomiseringen opprettholder verdien av koblingsvektene ved å omfordele komponentene i den vektede sannsynlighetsmatrisen P { p ij } (se 23 for en lignende normalisering). På denne måten garanterte vi at nettverksstyrken til nettverket ble opprettholdt. Deretter beregner vi nettverksparametrene for hver av de randomiserte versjonene og oppnådde en gjennomsnittlig verdi for hver metrisk. Endelig normaliserte vi alle nettverksparametere med gjennomsnittet av settet av surrogatmatriser, dvs. for en parameter X ville dets normaliserte verdi være:

$$ \ hat {X} = \ frac {X} {{X} _ {rand}} $$

(2)

Vær oppmerksom på at denne normaliseringen gjør det mulig å fokusere på endringer relatert til strukturen til funksjonelle nettverk, siden de utelukker variasjoner av nettovennene til nettene (og deres innflytelse på nettverksmålingene).


Evaluering av nodenees dynamiske egenskaper

For å beregne entropi og kompleksitets hjernesignal, brukte vi for hver av knutepunktene i nettverket deres tilsvarende tidsserier bestående av de 35 prøvene av hele forsøket. Siden hvert forsøk har 230 timers trinn, oppnådde vi ganger serie M = 8050 poeng for hver knutepunkt for hvert funksjonelt nettverk.

Deretter benyttet vi metoden som ble introdusert av 31 for å kvantifisere de dynamiske egenskapene til ikke-lineære dynamiske systemer. Vi beregnet den normaliserte permutasjons entropi av signalet (S) som beskrevet i 32 for å fange nivået av usikkerhet for et signal.

Vi beregnet kompleksiteten (H) av signalet for hvert fag ved å følge prosedyren beskrevet i 33 . Dette tiltaket er effektivt for å kvantifisere kompleksiteten til forskjellige dynamiske systemer 34 .


Statistisk analyse

Vi utførte permutasjonstester og ikke-parametriske for alle statistiske hypoteser av dette arbeidet. Permutasjonstesten er basert på en t-statistisk avstand mellom to prøver. For robusthet konstruerte vi en fordeling på 5000 forskjellige p-verdier assosiert med antall permutasjoner i hver hypotese. I hver distribusjon fant vi percentilen assosiert med den opprinnelige p-verdien, og dividerte denne prosentilen ved antall permutasjoner som en korreksjon av resampling. Vi vurderte avvisningen av nullhypotesen når ovennevnte forhold er under eller lik a = 0, 05 nivå av betydning. Resultatene av permutasjonstester presenteres gjennom hele papiret. Gratis, vi utførte en nonparametrisk Mann-Whitney U-test (rangsummestest) for å vise hvordan resultatene ikke endres. Sistnevnte resultater vises i tilleggsinformasjonen.

resultater

Mikroskala: Forskjeller på nodenivå

For det første analyserte vi disse noder med den høyeste egenvektor-sentraliteten i begge grupper \ (({\ overline {ev}} ^ {høy, lav}) \). Figur 2 viser at begge gruppene viste de mest innflytende noder plassert i de samme kortikale områdene (dvs. ved den occipitale lobben). Likevel observerte vi tegn på en forskyvning av nodens sentralitet mot sentrale og venstre-temporale lobes.

Tilbakevisning for egenvektorens sentralitet \ ((overlinje {{boldsymbol {ev}}} ({\ boldsymbol {i}}))) for høye ( A ) og lave ( B ) CR-grupper. Sirkler markerer de ti noderne med det høyeste \ (\ overline {{\ boldsymbol {ev}}} ({\ boldsymbol {i}}) \). Legg merke til at de er lokalisert nær oksipitale lobe i lav CR-gruppen (blå sirkler) og litt skiftet mot den sentrale loben for den høye CR-gruppen (røde sirkler).

Full størrelse bilde

For å kvantifisere forskjellene mellom gruppene, oppnådde vi den gjennomsnittlige forskjellen mellom nodens sentralitet \ {{{rm {\ Delta}} \ overline {{boldsymbol {ev}}} ({\ boldsymbol {i}})) \ {\ boldsymbol {z}}} ({\ boldsymbol {i}}) \) og deltakelseskoeffisient \ ({\ rm {\ Delta }} bar {{\ boldsymbol {p}}} ({\ boldsymbol {i}}) \) av hvert node for begge gruppene.

Figur 3 viser de signifikante forskjellene som er oppnådd i nodens sentralitet (A), innemoduleringsgrad (B) og deltakelseskoeffisient (C) mellom grupper \ (({{boldsymbol {p}}} _ {{boldsymbol {val}} } \ le 0, 05) \). Den høye CR-gruppen viste høyere verdier av egenvektor-sentraliteten i noder over den sentrale loben, nær parieto-occipital sulcus, samt noen små regioner i frontalbeen (dvs. \ {\ overline {{boldsymbol {ev}} } {{bold} {}} {{bold} {high}}}> overlinje {{boldsymbol {ev}}} {{{boldsymbol {i}}}} {{\ boldsymbol {{{bold}}}}} {{bold}} {0}). Omvendt har cortisk vev plassert på venstre-temporale og occipitale lobes høyere sentralitet i lav CR-populasjonen (dvs. \ {{rm {\ Delta}} \ overline {{boldsymbol {ev}}} {{boldsymbol { jeg}}) \) < 0 ). High CR-gruppen presenterte høyere innenmodul-grad over både tidsmessige hjerneområder og i occipitalloben, mens lav CR-gruppen viste høyere innenmodulgrad i noen regioner som befinner seg ved sentralloben. Til slutt var det få statistiske forskjeller mellom grupper i deltakelseskoeffisienten, som viser de høye CR-gruppens høyere verdier enn den lave CR-en, særlig i regioner som er plassert i frontalbeen. Statistisk analyse basert på en Man-Whitney U-test viser lignende resultater (se Supplement Info. For detaljer).

Forskjeller mellom høy og lav CR-grupper på nodenivå. Svarte prikker angir den euklidiske posisjonen til 148 magnetometre (noder). Sirkler fylt med lilla fargeprøve noder med signifikante statistiske forskjeller i: Eigenvector sentralitet \ {{\ rm {\ Delta}} \ overline {{bold_symbol {ev}}} ({\ rm {i}}), \\\ {\ rm {z}}} ({\ rm {i}}) \) ( B ) og deltakelseskoeffisient \ rm {\ Delta}} \ bar {{\ rm {p}}} ({\ rm {i}}) \) ( C ). Grønne grenser samsvarer med de noder som har større verdier i den høye CR-gruppen, og røde grenser representerer de noder som viser større verdier i lav CR-gruppen. Sirkelstørrelsen er proporsjonal med absoluttverdien av forskjellene mellom gruppene. Her presenterer vi resultatene som er oppnådd ved permutasjonstesten. Resultater oppnådd med Mann-Whitney U-test er liknende (se figur S3 av Supp. Info. For detaljer).

Full størrelse bilde

Det er verdt å nevne at både egenvektorens sentralitet og innenmodulgraden kvantifiserer prosentandelen av betydning en node har med hensyn til de andre nodene i nettverket. Derfor bør de tolkes som en måte å vurdere økningen / reduksjonen av betydning med hensyn til alle noder, i tilfelle av egenvektor-sentralitet, eller noder som tilhører samme lobe, når det gjelder innenmodulgraden. Legg merke til at hvis noder som tilhører de tidsmessige og occipitale lobene har høyere sentralitet, burde det være på utgifter til andre noder i det funksjonelle nettverket (i dette tilfellet de som befinner seg i den sentrale lobe), siden summen av sentraliteter av alle noder er konstant (på grunn av at modulen til egenvektoren er en). Med andre ord, når man sammenligner begge grupper, ville det ikke være mulig å observere høyere sentralitet for alle noder av en gitt gruppe (High CR eller Low CR).

Makroskala: Analysere topologien til hele nettverket

Vi analyserte hvordan de gjennomsnittlige nettverksparametrene ble modifisert i henhold til deltakerens CR-nivå. For det første beregnet vi gjennomsnittlig og standardavviket for seks nettverksparametere for hvert emne (nettverksstyrke \ (\ bar {S} \), oppsøk \ (\ bar {O} \), vektet klyngekoeffisient \ ({\ bar {C }} _ _ {w} \), gjennomsnittlig nabostyrke \ ({\ bar {S}} _ {nn} \), global effektivitet \ ({\ bar {E}} _ {g} \) og gjennomsnittlig korteste bane \ (\ bar {d} \)). For det andre gjennomførte vi en permutasjonstest og en nonparametrisk Mann-Whitney U-test (se Seks Statistisk analyse for detaljer) for hvert nettverksmål. Til slutt ble disse metriske med p-verdier <0, 05 akseptert for å ha statistisk signifikante forskjeller.

I våre resultater viste lav CR-gruppen høyere gjennomsnittverdier enn den høye CR-gruppen i alle parametere beregnet, bortsett fra \ (\ bar {d} \) (se figur 4 for detaljer). Imidlertid viste bare nettverksoppsøkelsen \ (\ bar {O} \) statistiske signifikante forskjeller både i permutasjonsprøven (p = 0, 0232) og rangsummen (p = 0, 039). Interessant viste den lave CR-gruppen en høyere \ {\ bar {O} \) (\ (\ bar {O} \, \) lav = 13, 57 og \ (\ bar {O} \, \) høy = 12, 29). Det er også bemerkelsesverdig at gjennomsnittlig korteste sti lengden \ (\ bar {d} \) viser signifikante forskjeller (p = 0, 0491) ved rangsummestesten, til tross for ikke å passere permutasjonstesten. I dette tilfellet er gjennomsnittsverdiene for korteste bane i lav CR lavere enn i den høye CR-gruppen (\ (\ bar {d} \, \) lav = 12, 67 og \ (\ bar {d} \, \) høy = 14, 13 ) (se også tabell S1 i Supp. Info. for verdiene gjennomsnittene).

Fikplotter som viser fordelingen av fagets egenskaper og midler for de seks nettverksparametrene som analyseres: Nettverksstyrke \ (\ bar {{rm {S}}} \), oppsøk \ (\ bar {{rm {O}}} \ ), vektet klyngekoeffisient \ ({\ bar {{\ rm {C}}}} _ {{\ rm {w}}} \), gjennomsnittlig nabostyrke \ {{bar} {{rm {S}}} } {{\ rm {E}}}} _ {{\ rm {g}}} \, \, \) og gjennomsnittlig korteste bane \ (\ bar {{\ rm {d}}} \). Røde og blå tomter samsvarer med henholdsvis de lave og høye CR-gruppene. Røde kors angir middelverdien. Outreach \ (\ bar {{\ rm {O}}} \) ( B ) viste signifikante forskjeller mellom grupper både med permutasjonstesten og med en Mann-Whitney U-test (angitt med to stjerner). Gjennomsnittlig korteste bane \ {\ bar {{\ rm {d}}} \) ( F ) viste statistisk signifikante forskjeller mellom grupper bare med sistnevnte test (en stjerne). Begge statistiske analysene ble utført med p val <0, 05.

Full størrelse bilde

Dynamisk analyse av MEG Time Series

Vi fant en gruppe noder som viser statistiske forskjeller mellom de høye og lave CR-gruppene, både for H (i) og C (i) ( p val <0, 05). I henhold til tidligere seksjoner er oksipitalloben hjerneområdet som konsentrerer det høyeste antallet noder med statistiske forskjeller (se figurene 5 og 6). Vi oppnådde en gruppe på 23 noder hvis entropi var høyere i lav CR-gruppen (unntatt en nod) (se figur 5). Tvert imot oppnådde vi lavere signalkompleksitet i lav CR-gruppen (unntatt to noder), men i en svært lik hjernelokalisering som ved entropi (bare to noder ikke overlappede) (se figur 6) . Disse resultatene indikerer at et høyere nivå av CR kunne være forbundet med en hjernedynamikk med lavere entropi og høyere kompleksitet.

Forskjeller av entropi \ (\ bar {{\ rm {H}}} \) (i) mellom lave og høye CR-grupper. I ( A ) viser vi de gjennomsnittlige og standardavvikene til entropien av noder som har statistisk signifikante forskjeller mellom grupper. \ {\ bar {{\ rm {i}}}} {{\ rm {lowCR}}} \) (røde firkanter) er høyere enn \ (\ bar {{\ rm {H}}} {({\ rm {i}})} ^ {{\ rm {highCR}}} \, \) (blå sirkler) for nesten alle noder. I ( B ) plotter vi posisjonen til noder med statistiske forskjeller. Nodestørrelser er proporsjonale med \ {| {\ rm {\ Delta}} \ bar {{\ rm {H}}} {{rm {i}}) = \ bar {{\ rm {H}}} { {\ rm {i}})} ^ {{\ rm {highCR}}} - \ bar {{\ rm {H}}} {({\ rm {i}})} ^ {{\ rm {lowCR} }} | \). Røde grenser representerer \ ({\ rm {\ Delta}} \ bar {{\ rm {H}}} ({\ rm {i}}) <0 \), ellers er grenseverdiene grønt. I dette tilfellet brukte vi en permutasjonstest, men ingen relevante endringer vises når en rangsummestest utføres (se Supp. Info.).

Full størrelse bilde

Forskjeller av kompleksitet \ {\ bar {{\ rm {C}}} \) (i) mellom de lave og høye CR-gruppene. I ( A ) viser vi de gjennomsnittlige og standardavvikene til entropien av noder som har statistisk signifikante forskjeller mellom grupper. \ {\ bar {{\ rm {i}}}} {{\ rm {lowCR}}} \) (røde firkanter) er lavere enn \ (\ bar {{\ rm {C}}} {({\ rm {i}})} ^ {{\ rm {highCR}}} \, \) (blå sirkler) for nesten alle noder. I ( B ) plotter vi posisjonen til noder med statistiske forskjeller. Knutestørrelser er proporsjonale med \ {| {\ rm {\ Delta}} \ bar {{\ rm {C}}} ({\ rm {i}}) = \ bar {{\ rm {C}}} { {\ rm {i}})} ^ {{\ rm {highCR}}} - \ bar {{\ rm {C}}} {({\ rm {i}})} ^ {{\ rm {lowCR} }} | \). Grønne grenser representerer \ ({\ rm {\ Delta}} \ bar {{\ rm {C}}} ({\ rm {i}})> 0 \), ellers er knutepunktene røde. Se Supp. Info. for lignende resultater oppnådd med rangsummestesten.

Full størrelse bilde

Korrelasjon mellom entropi og kompleksitet

Deretter undersøkte vi forholdet mellom disse to dynamiske egenskapene. Figur 7 viser et kompleksitets-entropi spredningsdiagram for alle noder, med innsettingen bare plotting disse noder med statistiske forskjeller. I figuren tilsvarer hvert punkt gjennomsnittet av hver knutepunkt over emnene til en gitt gruppe. Vi kan observere en signifikant negativ korrelasjon mellom H (i) og C (i) for lavt ( r = 0, 9874, pval = 0.0010) og høy CR-grupper ( r = 0, 8288; pval = 0, 8288; pval = 0, 0010) avslørende at disse noder med mindre entropi er samtidig de noder med høyere kompleksitet.

Kompleksitet-Entropi Diagram. Diagram over fagets gjennomsnittlige kompleksitet vs entropi for alle 148 noder (dvs. hvert punkt representerer en node). Røde firkanter svarer til lav CR-gruppe og blå sirkler til den høye CR-gruppen. Innlegget viser bare noder med statistisk signifikante forskjeller ved bruk av permutasjonstesten. Spesifikt er disse noderne kanalene som har statistiske forskjeller når man sammenligner både de gjennomsnittlige entropier og kompleksiteten til høye vs lave CR-grupper på knutepunkt. Se Supp. Info. for lignende resultater oppnådd med rangsummestesten.

Full størrelse bilde

Korrelasjoner mellom topologi og dynamikk

Vi undersøkte sammenhengen mellom de dynamiske egenskapene til noderne (dvs. \ (\ bar {H} (i) \), \ (\ bar {C} (i) \)) og to av deres topologiske parametere, nemlig noden styrke \ (\ bar {S} (i) \) og den vektede klyngekoeffisienten \ ({\ bar {C}} _ ​​{w} (i) \) for hver CR-gruppe. Figur 8 viser alle mulige kombinasjoner.

Korrelasjon mellom de topologiske og dynamiske beregninger av noder. Korrelasjonsplott for de globale dynamiske egenskapene (entropi \ (\ bar {{\ rm {H}}} ({\ rm {i}}) \) og kompleksitet \ {\ bar {{\ rm {C}}} \ rm {i}}) \)) av MEG-tidsseriene og deres tilhørende topologiske egenskaper (styrke \ (\ bar {{rm {S}}} ({\ rm {i}}) \) og clustering \ \ bar {{\ rm {C}}} ({\ rm {i}}) \)). Spesielt: ( A ) \ (\ bar {{\ rm {H}}} {{rm {i}}) \) vs. \ {\ bar {{rm {S}}} {{rm {i }}) \); ({\ Rm {i}}) \) vs. \ (\ bar {{rm {S}}} {{rm {i}} ) \); ({\ Rm {H}}} {{rm {i}}) \) vs. \ {{bar {{\ rm {C}}}} _ {{\ rm { w}}} ({\ rm {i}}) \) og ( D ) \ (\ bar {{\ rm {C}}} ({\ rm {i}}) \) vs. \ {{bar {{\ rm {C}}}} _ {{\ rm {w}}} ({\ rm {i}}) \). Røde firkanter svarer til lav CR-gruppe og blå sirkler til den høye CR-gruppen. Alle statistiske tester avviste nullhypotesen ved bruk av permutasjonstest så vel som med rangsummestest.

Full størrelse bilde

For den lave CR-gruppen fant vi en positiv korrelasjon mellom \ (\ bar {H} (i) \) og \ (\ bar {S} (i) \) ( r 2 = 0, 5833; p val <0, 001) indikerer at noder med høyere styrke, dvs. nettverksnavene, er igjen de noder med høyere entropi ved deres dynamikk (se figur 8A). Tvert imot var korrelasjonen mellom nodekompleksiteten og dens styrke negativ ( r 2 = 0, 7124; p val <0, 001) (se figur 8B). Det samme mønsteret ble funnet mellom \ (\ bar {H} (i) \ og \ {{bar {C}} _ ​​{w} (i) \) (positiv korrelasjon) ( r 2 = 0, 5713; p val < 0.001), og mellom \ (\ bar {C} (i) \ og \ {{bar}} _ {w} (i) \) (negativ korrelasjon) ( r 2 = 0, 7055; p val <0, 001 ) (se figur 8C, D).

Korrelasjoner funnet for den høye CR-gruppen er kvalitativt lik den lave CR, men verdiene av korrelasjonsparameteren er systematisk lavere (Se tabell S2 av Supp. Info. For detaljer).

Diskusjon

I denne studien undersøkte vi om CR kunne spille en rolle i både topologien og dynamikken til de funksjonelle hjernenettene i friske eldre mens de utførte en minneoppgave. Til dette formål klassifiserte vi deltakerne i henhold til en CR-indeks som kombinerte utdanningsnivå og yrkesoppnåelse i to grupper: høyt eller lavt CR-nivå.

Vi fokuserte først på de to gruppens topologiske egenskaper, fant forskjeller på mikroskala (dvs. noder) og makrokale (dvs. gjennomsnitt over alle noder). På mikroskopnivå (dvs. når nodene analyseres) observert vi at de mest innflytelsesrike noder for begge gruppene hovedsakelig var plassert over oksipitalt området, selv om det var en liten forskyvning mot den sentrale loben i gruppen med høy CR. Spesielt fant vi at lav CR-gruppen viste høyere egenvektor-sentralitet over både tidsmessige og oksipitale områder, mens den høye CR-gruppen viste høyere verdier i sentrale områder. Disse observasjonene indikerer at viktigheten av regioner plassert i oksipitale og tidlige regioner er høyere ved lav CR-gruppen. Samtidig, siden summen av egenvektorens sentralitet av alle noder i nettverket er konstant, har andre noder uunngåelig lavere sentralitetsverdier for å kompensere de høyere verdiene som er rapportert i oksipitale og tidlige områder. Disse knutepunktene er plassert i den sentrale loben, hvor den høye CR-gruppen har høyere sentralitet sammenlignet med den lave CR-en. Interessant, oppfører seg innenmodulgraden på motsatt måte. Sammenligning av figur 3A, B, kan vi observere at regioner som har høyere egenvektor-sentralitet i den høye CR-gruppen, generelt reduserer deres innenmodulgrad. Forklaringen på dette er i prinsippet motintuitiv observasjon at nodene har høyere egenvektor-sentralitet som følge av at de har høyere vekter i deres langdistanseforbindelser (dvs. i vekt av de funksjonelle forbindelsene med noder som ligger utenfor modulen deres).

Dessuten viste høy CR-gruppen høyere deltakelse koeffisientverdier enn den lave CR-gruppen, spesielt i regioner som befinner seg på frontalloben. Disse resultatene påpekte at betydningen av en knute og dens forbindelser med sine naboer i og utenfor sitt samfunn (lobe, i vårt tilfelle) kan være forskjellig plassert under utførelsen av en kognitiv oppgave, i henhold til CR-nivået.

På makroskala nivå viste lav CR-gruppen høyere verdier i forskjellige nettverksparametere sammenlignet med den høye CR-gruppen (nettverksstyrke, vektet klyngekoeffisient, gjennomsnittlig nabostyrke, global effektivitet), idet denne økningen bare er statistisk signifikant i oppsøkingsparameteren både for permutasjon og rangsumprøver. Selv om styrkenes resultater ikke oppnådde statistisk betydning, ga den lave CR-gruppen et høyere gjennomsnitt i denne nettverksparameteren, noe som tyder på at disse deltakerne kan kreve høyere hjernesynkronisering for å utføre minnesoppgaven, samt deltakerne med høy CR. Som følge av denne økningen av funksjonelle tilkoblinger viste gjennomsnittlig korteste vei lavere verdier, men bare rangsummestesten førte til statistisk signifikante forskjeller mellom lav og høy CR-grupper. Sammen med den gjennomsnittlige korteste banen var oppsøkingen parameteren mer endret i lav CR-gruppen (i dette tilfelle bestått de to statistiske testene). Den høyere oppsøkelsen observert i lav CR-gruppen indikerte eksistensen av en høyere mengde langdistanseforbindelser, noe som innebærer en større energisk kostnad for å oppnå oppgaven. Interessant nok ble dette mønsteret også beskrevet i en studie utført av vår gruppe 23, hvor MCI og sunne fag ble sammenlignet med samme Sternbergs brev-sondeoppgave. Nettverkets resultater viste at MCI-fag viste en økning av styrke- og oppsøkingsverdier, og en reduksjon i gjennomsnittlig korteste bane, som tidligere nevnt. Sammenlignet med alle disse funnene, og spesielt det faktum at nettverket oppnår (og som en konsekvens energiforbruket) er høyere i lav CR-gruppen, kan vi vurdere at hjernens funksjon og nettverksorganisasjon av de fagene med lav CR har noen likheter med MCI-emner under utførelsen av en minneoppgave, og derfor foreslår vi at CR undersøkes som en mulig faktor med en bemerkelsesverdig innvirkning på kognitiv status innen sunn aldring. Det er imidlertid verdt å nevne at ingen av de normaliserte parametrene viste signifikante statistiske forskjeller mellom lave og høye CR-grupper, mens i MCI-fag viste forskjeller i de normaliserte parametrene som indikerte at deres topologi var mer tilfeldig enn kontrollnettene gruppe 23 . I vårt tilfelle, siden normaliseringen er gjort av tilsvarende tilfeldige nettverk, viser mangelen på statistiske forskjeller mellom grupper at vi ikke kan påstå at funksjonelle nettverk av lav CR-gruppen har en høyere / lavere tilfeldig organisasjon.

Det er verdt å nevne hvordan den synkroniserte aktiviteten langs hele funksjonelle nettverk var negativt korrelert med CR under den kognitive oppgaven 11 . I denne forstand krever personer med høyere CR mindre synkronisering mellom hjernegrupper for å kunne utføre minnetestenen. Tvert imot oppdager fMRI-opptak oppnådd under hvilestatus negative korrelasjoner, dvs. individer med høyere CR opprettholder høyere synkronisering i hvilestatus 15, 16 . Denne uoverensstemmelsen antyder forskjellige mekanismer bak etableringen og organisasjonen av funksjonelle nettverk under hvilestatus og kognitive oppgaver. Fremtidige studier bør undersøke dette fenomenet med hvile- og oppgavedata med MEG.

Tolkningen av hjernenettverksprofilen beskrevet i den lave CR-gruppen kan forklares som et resultat av en neurale kompenserende virkning 4 . I dette tilfellet, da begge gruppene ikke var forskjellig i deres nøyaktige minneoppgave, kan vi vurdere det som en vellykket nevralkompensasjon siden den lave CR-gruppen måtte engasjere ytterligere ressurser for å opprettholde eller forbedre ytelsen 12 . Denne effekten kan være relatert til Compensation-Related Utnyttelse av Neural Circuits Hypothesis (CRUNCH) 35, som foreslår at det er et tap av effektivitet i hjernenettverk av aldring, sammenlignet med unge voksne, siden det er behov for flere hjerneområder for å utføre kognitiv oppgaver. I den foreliggende studien brukte vi en krevende minneoppgave, men hvis vi hadde endret vanskeligheten, hadde vi sannsynligvis funnet et mislykket kompensasjonsforsøk i lav CR-gruppen, som tidligere beskrevet i MCI-emner 36 . Årsaken til denne kompenserende effekten kan være begynnelsen på et nettverksfeil, siden individer med lav CR utviste en lavere energisk effektivitet for å utføre minnesoppgaven, som tidligere beskrevet i MCI-emner 23 . I denne linjen kan disse individer vise kliniske symptomer på patologisk aldring (dvs. MCI) tidligere eller mer alvorlig enn de individene med høyere CR.

En annen merkbar nyhet utforsket i det nåværende arbeidet var de dynamiske egenskapene til de kortikale hjerneområdene mens de utførte minnesoppgaven. I tråd med de mikroskopiske resultatene var de viktigste forskjellene mellom begge gruppene plassert over parieto-occipital lobe. Faktisk var et lavere CR-nivå knyttet til lavere kompleksitet og høyere entropi. Dette innebærer at hjernens signaler fra lav CR-gruppen presenterte et mønster som var mer uorganisert enn den høye CR-gruppen i oksipitale lobe. I tillegg viste den lave CR-gruppen det motsatte mønsteret i riktig temporal lobe (dvs. mindre entropi og mer kompleksitet). Vi kan da hypotese at rekruttering av bakre hjerneområder ikke var et effektivt bidrag til å utføre oppgaven på en forsvarlig måte, og derfor var det enkeltpersoner med lav CR som trengte å involvere rette temporale regioner for å oppnå det. Vi bekreftet da at disse to dynamiske egenskapene var omvendt korrelert, uavhengig av CR-nivået. Endelig var en av de mest opprinnelige tilnærmingene som ble utført i denne studien utforskningen av forholdet mellom topologien (dvs. knutstyrke og vektet klyngekoeffisient) og de dynamiske egenskapene til noderne (dvs. entropi og kompleksitet). Vi fant at i begge CR-gruppene var større verdier i begge topologiske tiltak relatert til høyere entropi og lavere kompleksitet. Disse resultatene viste at de viktigste nodene eller knutepunktene i funksjonelle hjernenettverk var de som viste mer tilfeldig dynamikk, uansett hvilket nivå av individers CR.

Resultatene som er oppnådd i den nåværende studien er begrenset på grunn av mangel på oppfølging av deltakerne og den lille prøvestørrelsen, særlig når det gjelder den høye CR-gruppen. Til tross for det fremgår det fortsatt at CR spiller en relevant rolle i det topologiske og dynamiske nettets egenskaper i sunn aldring. Det bør pekes på at en av fordelene ved å utføre analysen i sensorrommet var at MEG-signalet ikke var manipulert, noe som ikke påvirket verken kompleksiteten eller entropien. I tillegg bekreftet disse resultatene at nettverksanalyser kan være en egnet tilnærming til å studere CR, og at MEG kan være et passende verktøy for å oppdage funksjonelle hjerneendringer i sunn aldring. Dermed angir profilene beskrevet i dette arbeidet for lav CR-gruppen et dobbelt mønster av kompensasjon og nettverkssvikt. Som en konsekvens, hvis et av disse fagene har hjerneskade eller starter en nevrodegenerativ sykdomsprosess, vil deres nærhet til tilfeldige nettverksorganisasjoner trolig være en risikofaktor for å utvikle en mer alvorlig kognitiv svekkelse, selv om noen kompensasjonsmekanismer fremdeles er tilstede. Denne undersøkelsen understreker således viktigheten av forebyggende inngrep, inkludert kognitiv trening, som kan forårsake en mer beskyttende hjernenettverksorganisasjon i tilfelle hjerneskade hos eldre personer.

bekreftelser

Denne studien ble støttet av det spanske departementet for økonomi og konkurranseevne under prosjekter FIS2013-41057-P og FIS2017-84151-P, et postdoktoralt fellesskap fra Complutense University of Madrid til María Eugenia López og et predoctoralt fellesskap til David López Sanz (BES- 2013-063772), både fra det spanske departementet for økonomi og konkurranseevne.

Elektronisk tilleggsmateriale

  1. Tilleggsinformasjon

kommentarer

Ved å sende inn en kommentar, godtar du å overholde våre vilkår og retningslinjer for fellesskapet. Hvis du finner noe fornærmende eller som ikke overholder våre vilkår eller retningslinjer, merk det som upassende.

Anbefalt Redaksjonens