Anonim

Temaer

  • Kreftbehandling
  • Positron-utslippstomografi

Denne artikkelen har blitt oppdatert

Abstrakt

Hypoksi, et kjennetegn for mest solide tumorer, er en negativ prognostisk faktor på grunn av sin tilknytning til en aggressiv tumorfenotype og terapeutisk motstand. Gitt sin fremtredende rolle i onkologi er nøyaktig gjenkjenning av hypoksi viktig, da den påvirker prognosen og kan påvirke behandlingsplanlegging. En rekke tilnærminger har blitt utforsket gjennom årene for å oppdage og overvåke endringer i hypoksi i svulster, inkludert biologiske markører og ikke-invasive billedteknikker. Positronutslippstomografi (PET) er den foretrukne fremgangsmåten for å avdekke tumorhypoksi på grunn av sin høye spesifisitet og følsomhet for sondefysiologiske prosesser in vivo, samt evnen til å gi informasjon om intracellulære oksygeneringsnivåer. Denne anmeldelsen gir en oversikt over bildehypoksi med PET, med vekt på fordelene og begrensningene for de nåværende hypoxi-radiotracere.

Hoved

Lav oksygenkonsentrasjon (hypoksi) er forbundet med mange humane patologiske prosesser, inkludert iskemisk hjertesykdom, slag og kreft. I onkologi er hypoksiske svulster forbundet med dårlig prognose, en aggressiv fenotype, økt risiko for invasjon og metastase og motstand mot kjemo- og strålebehandling. En praktisk, robust og reproduserbar metode for å oppdage og kvantifisere hypoksi kan forbedre pasientens utfall ved å tillate valg av mer hensiktsmessige terapier for å overvinne effekten av hypoksi eller tillate lagdeling av pasienter for mer nøyaktig prognostisk informasjon.

Tumorhypoksi har blitt studert med forskjellige teknikker: oksygenelektroder; ekstrinsisk (f.eks. pimonidazol) og inneboende (f.eks. karbonanhydrase IX, CAIX) biomarkører; blod oksygennivåavhengig (BOLD) og væskenivånivåavhengig (TOLD) magnetisk resonansbilder (MR); single photon emission computed tomography (SPECT) og positron utslipp tomografi (PET). Hver teknikk forhører ulike aspekter ved det hypoksiske mikromiljøet, da de gir informasjon om hypoksi på forskjellige steder: PET, SPECT og ekstrinsiske markører, rapporterer om intracellulær hypoksi (selv om det ikke er spesifikt inne i cellekjerner og PET / SPECT-bilder, kvantifiseres data i makroskopisk skala i svulstregioner), gjør BOLD-MR muligens vurdering av oksygenering av blod ved bruk av deoksyhemoglobin som en endogen markør, mens oksygenelektroder, OxyLite-prøvetaking og elektronparamagnetisk resonans (EPR) overveiende måler interstitial hypoksi. Indirekte metoder som rapporterer om hypoksi-induserte molekylære hendelser (f.eks. GLUT1, CAIX-ekspresjon) i stedet for hypoksi i seg selv har også vært brukt som markører for oksygenering av svulster. Positronutslippstomografi viser noen fordeler for å studere hypoksi, da det kan benytte radiotracerprober som direkte rapporterer om oksygenivåer, i prinsippet tillater ikke-invasiv og tredimensjonal vurdering av intratumour oksygenivåer på en mer direkte måte, og ikke via hypoksia- medierte endringer i fenotype.

På grunn av den kliniske signifikansen av hypoksi-imaging, blir et økende antall hypoxia PET-sporstoffer evaluert i klinikken. Denne anmeldelsen gir en oppsummering og diskusjon av tumorhypoksi-bildebehandling med PET, understreker egenskapene og begrensningene for de tilgjengelige hypoksyradiotracere.

Betydningen av tumorhypoksi

Tissuehypoksi er et resultat av utilstrekkelig vævsoksydering på grunn av ubalanse mellom oksygenforsyning og forbruk. Hypoksi i faste tumorer skyldes i stor grad den reduserte tilførsel av oksygenert blod for å møte de økte metabolske kravene til de raskt proliferative tumorcellene. Andre patogenetiske faktorer som fremmer etiologi av tumorhypoksi ligger i den kaotiske og primitive svulstmikrovaskulaturen, som utviser alvorlige strukturelle og funksjonelle abnormiteter, heterogene mikrosirkulasjonsmønstre og en negativ geometri som utgjør begrensninger for oksygendiffusjon. I tillegg kan den reduserte oksygenbindende evne og / eller transportkapasiteten til hemoglobin på grunn av rouleauxdannelse og tilstedeværelsen av sykdoms- eller terapi-relatert anemi også forverre hypoksi (Vaupel og Harrison, 2004).

Tumorhypoksi kan være bredt klassifisert som kronisk og akutt. Kronisk eller diffusjonsbegrenset hypoksi oppstår primært som følge av den uorganiserte vaskulære arkitektur av svulster, hvor avstandene mellom tumormikrofar ofte økes fra normal. Følgelig overskrides diffusjonsavstandene for oksygen i perivaskulært rom - typisk 70-180 μm fra nærmeste kapillær - ofte. I tillegg kan en negativ vaskulær geometri og langvarig reduksjon av oksygeninnholdet i blodet på grunn av anemi også resultere i kronisk hypoksi. I motsetning til dette er akutt eller perfusjonsbegrenset hypoksi preget av svingninger i tumorblodstrømmen som skyldes forbigående reduksjoner i perfusjonen. Både kronisk og akutt hypoksi kan stemme overens med svulster, noe som fører til dannelsen av et svært dynamisk mikromiljø, hvor cellene blir eksponert for differensielle oksygengradienter både romalt og temporært (Vaupel og Harrison, 2004). På grunn av den dynamiske og heterogene karakteren av tumorhypoksi, representerer avbildning med PET et attraktivt alternativ, da det ikke krever invasive biopsier, gir informasjon over hele svulsten, og tillater gjentatte og kvantifiserbare målinger.

Hypoksi har vist seg å endre genuttrykk for å favorisere overlevelse i et fiendtlig miljø (Bristow and Hill, 2008). Den cellulære responsen på hypoksi styres i hovedsak av familien av hypoksi-inducerbare faktorer (HIF), og kan innebære regulering av opptil 1, 5% av det humane genom. HIF-1-det best karakteriserte medlemmet av HIF-familien er et heterodimert protein, bestående av en oksygenresponsiv a- subunit og en konstitutivt uttrykt p- subunit. I nærvær av oksygen syntetiseres og nedbrytes HIF-1 a kontinuerlig, men under hypoksiske betingelser akkumulerer proteinet, heterodimeriserer og virker som en transkripsjonsfaktor for å oppregulere en rekke gener, inkludert de som er involvert i glukosemetabolismen, pH-regulering, apoptose, celleoverlevelse under oksidativt stress, angiogenese og erytropoese (Semenza, 2004). Disse egenskapene gir til slutt tumorer med motstand mot kjemoterapi-behandling og høyere grad av invasivitet. Videre reduserer hypoksi selve dannelsen av fri radikal indusert ved stråling, noe som gir et fysisk bidrag til motstand. Flere retrospektive immunhistokjemiske studier har vist at hypoksimediert ekspresjon av HIF-1 α og dets nedstrømsgener (for eksempel glukose-transportør 1, GLUT-1, vaskulær endotelfaktor, VEGF, CAIX) er en negativ prognostisk indikator for mange krefttyper (Jubb et al., 2010). Behandlingsresistens mot radio og kjemoterapi har også blitt påvist. Radioterapi er avhengig av dannelsen av frie radikaler som forårsaker DNA-skade. en mekanisme som er forbedret i nærvær av oksygen. Kjemoterapeutisk resistens kan også forklares ved en rekke mekanismer, inkludert ekstracellulær forsuring, resistens mot apoptose og økt genomisk ustabilitet. Følgelig har pasienter med hypoksiske svulster ofte en dårlig prognose og redusert total overlevelse.

Måling av tumorhypoksi med PET

Radionuklid deteksjon av hypoksi i svulster ble først rapportert i 1981 med 14 C-misonidazol autoradiografi (Chapman, 1979). Deretter har to hovedsporklasser blitt utviklet for å spesifikt studere hypoksi med PET: 18 F-merkede nitroimidazoler og Cu-merkede diacetylbis (N4-metyltiosemikarbazon) -analoger (Figur 1).

Strukturer og logg P- verdier av PET hypoxia radiotracers. Log P- verdi (partisjonskoeffisient) for hver radiotracer er vist i parentesene. Positive log P- verdier indikerer et lipofilt molekyl, mens negative log P- verdier representerer et hydrofilt molekyl.

Full størrelse bilde

Fra et PET-bildeperspektiv må hypoksymarkører vise en rekke forskjellige egenskaper. Sporeren må lett og ikke spesifikt komme inn i celler, prøve det intracellulære miljøet, og la celler bare i nærvær av relevante oksygenkonsentrasjoner. En oppsummering av egenskapene til den ideelle hypoksi-sporeren er presentert i tabell 1. De fleste PET-sporere som er testet klinisk, viser i stor grad egenskapene 1, 4, 5 og 7. Det kliniske nytte av hver sporer er avhengig av disse nøkkelegenskapene, som vil påvirke fordelingen i vev, clearance fra blod, normoksiske og hypoksiske celler, metabolisme, optimal bildeoppkjøpstid og enkel syntese, distribusjon.

Full størrelse bord

Nitroimidazolanaloger

2-nitroimidazolforbindelser ble opprinnelig utviklet som hypoksiske celle radiosensitere og ble introdusert som hypoksi markører på 1970-tallet (Chapman, 1979). Nitroimidazoler går inn i celler ved passiv diffusjon, der de gjennomgår reduksjon som danner en reaktiv mellomprodukt. Under normoksiske betingelser reoksidiseres disse molekylene i deres foreldreforbindelse og diffunderer ut av cellen. Imidlertid forårsaker hypoksi ytterligere reduksjon av nitroradikalanjonen, som til slutt blir irreversibelt fanget i cellen ved hastigheter som er omvendt proporsjonal med den lokale pO2. Da reduksjon av nitroimidazoler krever tilstedeværelse av aktive vevreduktaser, akkumuleres disse forbindelsene innen levedyktige hypoksiske celler, men ikke apoptotiske eller nekrotiske celler.

18 F-fluormisonidazol

Gjennom årene har flere fluorerte nitroimidazolbaserte markører blitt utviklet for PET-bildebehandling. Av disse utgjør 18 F-fluoromisonidazol ( 18 F-FMISO) prototypen 2-nitroimidazolsporeren, og er den mest omfattende klinisk studerte PET-hypoksybiomarkøren. Den lipofile egenskapen til denne forbindelsen sikrer enkel cellemembranpenetrasjon og diffusjon i vev, og flere studier som korrelerer direkte oksygenmålinger med 18 F-FMISO-akkumulering in vivo, viser at et median oksygenivå på 10 mm Hg vanligvis er nødvendig for hypoksispesifikke bevaring. 18 F-FMISO-akkumuleringen har vist seg å gjenspeile hypoksi i gliomer (Valk et al, 1992; Bruehlmeier et al, 2004; Rajendran et al, 2004; Cher et al, 2006; Swanson et al, 2009) Nacke et al, 1996; Gagel et al, 2004; Hicks et al, 2005; Thorwarth et al, 2006; Zimny ​​et al, 2006; Mortensen et al, 2010; Abolmaali et al, 2011; Sato et al 2013), bryst (Cheng et al., 2013), lunge (Cherk et al., 2006; Vera et al., 2011) og nyretumorer (Hugonet et al., 2011). Imidlertid er 18 F-FMISO retensjon i sarcomer variabel (Rajendran et al, 2003; Mortensen et al., 2010), rektal 18 F-FMISO-bildebehandling kompromitteres av høy ikke-spesifikk sporeakkumulering i normoksisk vev (Roels et al., 2008) mens ingen retensjon ble observert i bukspyttkjerteltumorer (Segard et al., 2013). Flere kliniske studier har vist at et tumor-til-blod-aktivitetsforhold på 1.2 avbildet etter minst 2 timer etter injeksjon (pi) generelt kan betraktes som indikativ for hypoksi (tabell 2). Selv om det ikke er kommersielt tilgjengelig, er 18 F-FMISO produsert av en rekke institusjoner, og gjør den tilgjengelig for forskningsformål.

Full størrelse bord

På grunn av sin hypoksiske selektivitet er 18 F-FMISO hovedkandidaten i vurderingen av hypoksi med PET. Til tross for sin brede anvendelighet har 18 F-FMISO imidlertid ikke fått generell aksept for rutinemessig klinisk bruk på grunn av sin langsomme farmakokinetiske profil: Den begrensede klaring av sporstoffet fra normalt vev og blod resulterer i beskjedne hypoksiske til normoksiske vevforhold (figur 2) og derfor bilder med moderat kontrast (figur 3A). Den begrensede hypoksiske kontrasten kan potensielt hindre visuell deteksjon av hypoksiske områder, og har hemmet diagnostisk verktøy i rutinemessig praksis. Derfor har det vært gjort store anstrengelser for å utvikle hypoksi markører med forbedrede farmakokinetiske egenskaper (økt klaring av sporer fra normoksiske vev) som er mer mottagelig for klinisk bruk. Disse diskuteres nedenfor.

Tumor-til-referanse vevforhold og rekkevidde i forskjellige svulststeder for PET-hypoksi-sporene som er omtalt i denne anmeldelsen. For nitroimidazolbaserte analoger (FMISO, FAZA, FETNIM, HX4, FRP-170) er verdier gitt for oppkjøp utført ved 120 min posttraceradministrasjon. For Cu-ATSM presenteres verdier for skanninger utført 60 min.

Full størrelse bilde

( A ) Tverrgående 18 F-FMISO sammensmeltet PET / CT overleggsbilde som er oppnådd ved baseline av en pasient med metastatisk nyrecellekarcinom (mRCC) i nakken som er oppnådd ved 2, 5-3 timer pi (bilde på grunn av professorene Tim Eisen og Duncan Jodrell, University av Cambridge, Storbritannia). ( B ) 64 Cu-ATSM sammensmeltet PET / CT-overleggsbilde av en pasient med avansert laryngeal squamouscellekarsinom (LSCC) ved 80-90 min. Pi. Den tverrgående snittet inkluderer primær svulst og lokal lymfeknute (image courtesy of Dr Anastasia Chalkidou, King's College London, Storbritannia).

Full størrelse bilde

18 F-fluorazomycin-arabinofuranosid

18 F-fluorazomycin-arabinofuranosid ( 18 F-FAZA) er mer hydrofilt enn 18 F-FMISO. Følgelig er det raskere clearance kinetikk, noe som resulterer i forbedrede vev-forhold mellom tumor og referanse, og dermed hypoksi-til-normoksi-kontrast. 18 F-FAZA-imaging har vært vellykket i gliomer (Postema et al, 2009), lymfomer (Postema et al, 2009), lunge (Postema et al., 2009; Bollineni et al., 2013; Trinkaus et al., 2013) narkotika (Schuetz et al., 2010) og rektale svulster (Havelund et al., 2013), og Resultatene har blitt vist å sammenligne gunstig med tilsvarende 18 F-FMISO data, særlig ettersom forbedret hypoksisk-normoksisk kontrast ble oppnådd ved tidligere tidspunkter. No 18 F-FAZA akkumulering er observert i prostata svulster, selv om hypoksi kanskje ikke er karakteristisk for denne spesielle svulstypen, som i samme studie ble CAIX-immunhistokjemi også funnet å være negativ i disse lesjonene (Garcia-Parra et al, 2011). Høye 18 F-FAZA tumor-til-referanse vevverdier har vært assosiert med redusert sykdomsfri overlevelse og har vist prognostisk potensial ved påvisning av hypoksi hos hode og nakke pasienter (Mortensen et al., 2012). På grunn av de høyere vevforholdene mellom tumor og referanse sammenlignet med 18 F-FMISO, blir 18 F-FAZA stadig mer populært for PET-bildebehandling av tumorhypoksi. Til tross for at 18 F-FAZA ikke er allment tilgjengelig i dag, kan økt etterspørsel etter forskning overtale flere nettsteder for å produsere den.

18 F-fluorerytronitroimidazol

18 F-fluorerythronitroimidazol-studier ( 18 F-FETNIM) i hals og hals (Lehtiö et al, 2001, 2003), lunge (Li et al., 2010, Hu et al., 2013) og øsofagealkreft Yue et al. ) Kalkulert T: M i intervallet 1, 4-2, 48 ved 2 timer pi Høye tumor-til-muskelverdier viste seg å være indikativ for redusert progresjonsfri og total overlevelse i lunger (Li et al., 2010, Hu et al., 2013 ), hals og hals (Lehtiö et al., 2004), øsofageal (Yue et al., 2012) og cervical (Vercellino et al., 2012) tumorer. Kliniske studier med 18 F-FETNIM er hovedsakelig utført ved Universitetet i Åbo, Finland. 18 F-fluorerythronitroimidazol brukes ikke for tiden i Storbritannia eller i USA.

18 F-RP-170

Mer nylig er RP-170 (1- (2-1- (lH-metyl) etoksy) metyl-2-nitroimidazol), en annen 2-nitroimidazolbasert hypoksisk radiosensibiliserer, også merket med 18 F. Den hypoksiske selektiviteten av 18 F-FRP-170 ble påvist hos gliomepasienter på grunnlag av signifikante korrelasjoner mellom opptak, oksygenspenningsmålinger og HIF-1 α immunfarging (Beppu et al., 2014). Studier i hjernen (Shibahara et al, 2010; Beppu et al., 2014) og lunge (Kaneta et al, 2007) svulster indikerte høyere SUV for hypoksisk enn normalt vev; tumor-til-referanse vevforhold på 1, 7 ble beregnet ved 1 time pi, som kunne være klinisk tilstrekkelig til å vurdere hypoksi. Det kortere intervallet før skanning, kombinert med forbedret hypoksisk kontrast sammenlignet med 18 F-FMISO, antyder at 18 F-FRP-170 kunne være nyttig i klinikken.

18 F-HX4

18 F-3-fluor-2- (4 - ((2-nitro-lH-imidazol-l-yl) metyl) -lH-l, 2, 3-triazol-l-yl) propan-l-ol ( 18 F-HX4) inneholder en 1, 2, 3-antitriazol-del (som en syntetisk bekvemmelighet) som gjør den mer hydrofil enn 18 F-FMISO. I hoftesvulster ga 18 F-HX4 tumorvekstverdier tilsvarende 18 F-FMISO ved relativt tidlige tidspunkter pi, noe som indikerer den potensielle fordelen ved kortere oppkjøpstid (Chen et al., 2012). En nyere studie i pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (Zegers et al., 2013) foreslo imidlertid at senere skanningstider (2-4 h pi) kan forbedre det hypoksiske til normoksiske signalet ytterligere. I alle de ovennevnte sporene er det mer nøyaktige hypoksiske tiltaket gjort minst 2 h pi, men avviket er den reduserte radioaktiviteten og støyende data.

Cu-diacetyl-bis (N4-metyltiosemikarbazon)

En alternativ klasse av agenter for studien av hypoksi med PET er basert på et kompleks av Cu med diacetyl-bis (N4-metyltiosemikarbazon) (ATSM) ligander, blant hvilke ATSM er prototypen. På grunn av sin lipofilitet og lav molekylvekt karakteriseres Cu-ATSM av høy membranpermeabilitet og dermed rask diffusjon i celler. Den hypoksiske spesifisiteten av Cu-ATSM antas å bli delvis formidlet av den intracellulære reduksjon av Cu (II) til Cu (I) kombinert med reoksidasjon av intracellulært molekylært oksygen. Under hypoksiske forhold kan det ustabile Cu (I) -ATSM-komplekset videre dissociere til Cu (I) og ATSM, hvilket fører til intracellulær fangst av Cu (I) ion. I nærvær av oksygen kan [Cu (I) -ATSM] reoksidiseres til sin overgangsforbindelse, slik at utløp fra cellen (Dearling og Packard, 2010).

Tumorspesifikke Cu-ATSM retensjon er blitt vist for hode og hals (Minagawa et al., 2011; Nyflot et al., 2012) (figur 3B), lunge (Takahashi et al., 2000; Dehdashti et al, 2003a, 2003b; Lohith et al, 2009), cervical (Dehdashti et al, 2003a, 2003b; Grigsby et al 2007; Lewis et al., 2008; Dehdashti et al., 2008), rektale svulster (Dietz et al., 2008) og gliomer (Tateishi et al, 2013). Hypoksia-spesifisitet kan være avhengig av svulstype: Prækliniske studier viste god korrelasjon i intratumourfordelingen av Cu-ATSM og 18 F-FMISO i en FaDu-skumkarsinomodell, men ikke i tidlige poeng i en prostata-svulst i R3327-AT-anaplastisk rotte (O 'Donoghue et al., 2005). En nylig studie har reist bekymringer om den hypoksiske spesifisiteten av Cu-ATSM, da hepatisk metabolisme av forbindelsen resulterer i bilder som reflekterer oppførselen til ionisk Cu (opptak som i seg selv kan være hypoksi-relatert) i stedet for Cu-ATSM selv, spesielt ved senere tidspunkter (1-24 timer) (Hueting et al., 2014). Det er også bekymring for at mens noen prekliniske studier viser at svulstopptaket av hypoksia-selektive Cu-ATSM-analoger (f.eks. Cu-ATSE) reduseres med økt oksygenbehandling (McQuade et al, 2005), viste en annen rapport at økt oksygenering resulterte i en nedgang i opptaket av FMISO, men ikke av Cu-ATSM (Matsumoto et al., 2007). Ikke desto mindre har 64 Cu-ATSM retensjon vist seg å korrelere klinisk med dårlig prognose (Dehdashti et al, 2003a, 2003b; 2008; Grigsby et al, 2007; Dietz et al, 2008). Forsøk på å undersøke forholdet mellom den intratumorale fordeling av Cu-ATSM med histologiske og andre hypoksi markører har også gitt både positive og negative korrelasjoner. Selv om det ser ut til å være for tidlig å avvise Cu-ATSM på grunnlag av hypoksisk ikke-spesifisitet, er det nødvendig med ytterligere studier for å belyse in vivo- oppførselen til denne sporen for å muliggjøre bedre tolkning av bildeinformasjonen. Utviklingen av andre generasjons Cu-ATSM-analoger, med redusert lipofilitet og forbedret hypoksiselektivitet og følsomhet, synes å være et lovende alternativ til Cu-ATSM (Handley et al., 2014). Cu-ATSM har flere potensielle fordeler i forhold til andre sporstoffer for avbildning av tumorhypoksi, inkludert enklere syntese- / radiomerkingsmetoder og raskere klaring fra normoksiske vev, noe som muliggjør kortere intervaller mellom injeksjon og bildebehandling og høyere hypoksisk-til-normoksisk kontrast. Til tross for den begrensede tilgjengeligheten av Cu-isotoper, er 64 Cu-ATSM for tiden produsert på noen få forskningssteder, og på grunn av 12-timers halveringstid kan potensielt utnyttes for kliniske studier.

Kliniske anvendelser av PET-hypoksi-avbildning

Identifikasjon av tumorhypoksi og prediksjon av prognose / respons på behandling

Identifisering av personer med dårlig prognose og de som sannsynligvis vil ha nytte av hypoxi-målrettet terapi er viktige mål for PET-hypoksi-undersøkelse. Flere studier har vist at PET-hypoksi-bildebehandling kan gi informasjon om prognose. Høy 18 F-FMISO retensjon har vært forbundet med høyere risiko for lokalregionell svikt og kortere progresjonsfri overlevelse i hode og hals (Rischin et al, 2006; Rajendran et al, 2006; Thorwarth et al, 2006; Dirix et Al, 2009; Lee et al, 2009; Kikuchi et al, 2011) og nyrekreft (Hugonet et al, 2011). Videre konkluderte en meta-gjennomgang av kliniske data fra over 300 pasienter at FMISO er en prediktor for dårlig behandlingsrespons og prognose (Lee og Scott, 2007). Lignende resultater har blitt rapportert for 18 F-FETNIM i lunger (Li et al., 2010), hals og hals (Lehtiö et al., 2004) og øsofagealkreft (Yue et al., 2012) Referansevevverdier ble også assosiert med dårlige pasientutfall. Studier utført med 18 F-FAZA i hukommelse av hodestøtter og hodestøtter (Mortensen et al., 2012) og Cu-ATSM hos pasienter med livmorhalskreft (Dehdashti et al, 2003a, 2003b; Grigsby et al., 2007), lunge Dehdashti et al, 2003a, 2003b) og rektal kreft (Dietz et al., 2008) har også vist at lavere forhold mellom tumor og muskel er indikativ for bedre prognose, progresjonsfri og total overlevelse. En meta-analyse av publiserte PET-hypoksi-studier har vist en felles tendens mot fattigere utfall i svulster som viser høyere sporeakkumulering (Horsman et al., 2012). Redusert 18 F-FMISO-opptak som respons på radio- eller kjemoterapi er rapportert i hjernen (Swanson et al, 2009), hals og hals (Yamane et al., 2011; Eschmann et al., 2007) lunge (Koh et al., 1995; Gagel et al, 2006) og nyretumorer (Hugonet et al., 2011); Selv om enkelte studier ikke observerte en analog reduksjon med respons på terapi (Thorwarth et al., 2006; Vera et al., 2011). Redusert tumor-til-muskel-forhold som betyr full eller delvis respons på kjemoterapi, er også oppnådd med Cu-ATSM i lunger (Dehdashti et al, 2003a, 2003b) og hode og nakke svulster (Minagawa et al., 2011) og 18 F-FAZA i lungekreft (Trinkaus et al., 2013).

Radioterapi planlegging

I onkologi er det interesse for identifisering av intratumorale områder med hypoksi for å veilede strålingsdose eskalering til radio-resistente delvolumer. Til tross for mulige begrensninger forbundet med reproduserbarheten av hypoksiske volummålinger (temporære forandringer og / eller heterogenitet i den romlige fordeling av intratumoral hypoksi), undersøkes den biologiske informasjonen fra PET-hypoksi-skanninger for identifisering og avgrensning av hypoksiske områder i tumormassen for doseøkalering. Moderne strålingsteknikker, som intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) eller bildestyrt radioterapi (IGRT) kan hjelpe med radioterapi planlegging (Horsmann et al., 2012). "Dosering" ved tall, hvor en høyere strålingsdose selektivt blir levert til områder med biologisk resistens identifisert enten før eller under behandlingsforløpet, har også blitt foreslått (Geets et al., 2013). Muligheten for doseøkalering til hypoksiske delvolumer er først og fremst undersøkt i kreft av hode og nakke, lunge og hjerne og demonstrert med Cu-ATSM (Chao et al., 2001), 18 F-FMISO (Lee et al. 2008) og 18 F-FAZA (Grosu et al., 2007). Til tross for at flertallet av de nevnte studiene ikke har blitt utført på faktiske pasienter, men på antropomorfe fantomer ( i silico ) (Rischin et al., 2006, Grosu et al., 2007; Lee et al., 2008), doseøkalering på grunnlag for PET-hypoksi-bildebehandling synes å være mulig, og det må videre utføres studier for å undersøke om dette kan oversettes til klinisk fordel.

Hypoksia terapi

Siden det hypoksiske mikromiljøet utgjør en unik egenskap for tumorer, kan hypoksi også utnyttes som et terapeutisk mål. Hovedstrategiene for målretting av hypoksi innebærer hypoksisk celle radiosensibilisatorer (f.eks. Nimorazol), hypoksiske cellecytotoksiner (f.eks. Tirapazamin, TH-302 og PR-104A); og endring av oksygenavgivelse (f.eks. karbogen og nikotinamid). Andre tilnærminger som undersøkes inkluderer hypoksia-selektiv genterapi, endring av metabolske veier som er essensielle for overlevelse under stress og hemmere for molekylære mål aktivert i hypoksi (f.eks. HIF-1) (Wilson og Hay, 2011). Imaging hypoksi med PET kan lette utviklingen av terapeutiske midler ved å identifisere pasienter med hypoksiske svulster og måle respons på hypoksia-modifiserende behandlinger som gir grunnlag for individualisering av hypoksispesifikke behandling og / eller vurdering av effekten av stoffet. Videre vil det tillate utvikling av nye prediktorer og svare på sentrale spørsmål, for eksempel forholdet mellom baseline eller indusert hypoksi til respons på antiangiogene legemidler og forholdet mellom baseline hypoksi og respons på hypoksisk aktiverte toksiner. Slike studier bør inkorporeres i forsøk på disse stoffene rutinemessig, for å utvikle den nødvendige validering for deres brukbarhet. Dette vil i stor grad hjelpe personlig og økonomisk bruk av slike terapier, som vil bli enda viktigere hvis de brukes i kombinasjon, for eksempel anti-angiogenika og hypoksiaaktiverte toksiner. Potensialet av PET-hypoksi-bildebehandling ved å administrere hypoksie-terapeutikk har blitt klinisk demonstrert med tirapazamin med 18 F-FMISO i hode- og nakke-tumorer, hvorved bare de som har hypoksi, har hatt nytte av bioreduktive stoffer (Rischin et al, 2006; Overgaard, 2011).

betraktninger

Den "ideelle" PET-sporen for tumorhypoksi

Tabell 3 presenterer et sammendrag av kliniske avbildningsfunn med hypoksi-sporene som diskuteres i denne vurderingen. Ingen av de tilgjengelige sporene har alle egenskapene som utgjør den ideelle PET-hypoksi-sporen, og derfor er ingen optimal for avbildning av hypoksi i alle krefttyper. Likevel har muligheten for avbildning av hypoksi med PET blitt klinisk demonstrert i ulike tumor-enheter ved bruk av flere av de eksisterende radiotracere. Mye av radiotracer-seleksjonen stammer fra tilgjengeligheten av sporer, enkel syntese og svulstypen.

Full størrelse bord

Størrelsen på utfordringen med PET-hypoksi-bildebehandling

Et utfordrende aspekt ved PET-hypoksi-avbildning er det faktum at hypoksiske tumorer ofte er hypoperfused. Begrenset perfusjon vil begrense effektiv tilførsel av sporer i vevet ofte, påvirker sporeakkumulering i regioner med normalt eller tumorvev, og gir ofte resultater som er komplekse å tolke. Flere studier har sammenlignet tumorperfusjon med dynamisk PET for å finne ut om sporeakkumulering reflekterer blodstrømmen under bildebehandling. 18 F-FMISO (Bruehlmeier et al., 2004), 18 F-FETNIM (Lehtiö et al., 2001) og 18 F-FAZA (Shi et al., 2010) viste lignende distribusjonsmønstre til [15O] -H20 PET (reflekterende blodstrøm) opptil 15 min pi, mens forskjellige mønstre ble observert ved senere avbildningstider, i samsvar med sporeakkumulering i hypoksiske områder. Farmakokinetisk analyse av 18 F-FMISO-data antyder at forskjellige hypoksia-perfusjonsprofiler kan identifiseres i svulster (Thorwarth et al., 2005); sistnevnte korresponderer kanskje med heterogeniteten observert i tumor hypoksi distribusjonsmønstre (Grosu et al, 2007). Den betydelige heterogeniteten til tumormikromiljøet i form av perfusjon og hypoksi krever ytterligere kliniske studier, ikke bare for å evaluere hypoksie-perfusjonsmønstre, men også deres forhold til klinisk utfall.

Validering av PET-hypoksimålinger

Validering av PET-sporstoffer som indikatorer for regional hypoksi er ekstremt utfordrende, og forsøk på å korrelere PET-bilder med andre aksepterte hypoksi markører har produsert blandede og motstridende resultater. Selv om oksygenelektroder anses å være gullstandarden mot hvilken PET-hypoksiemålinger er autentisert, kan sammenligninger gi flere uoverensstemmelser på grunn av prøvetaksbegrensningene til oksygenprober og det faktum at det måler hypoksi på et annet sted (interstitial for oksygenprober vs intracellulær for PET), samt det faktum at denne teknikken ikke vil skille mellom nekrotisk og levedyktig hypoksisk vev (Höckel et al., 1993). Dette kan delvis forklare resultater fra flere studier som har rapportert blandede korrelasjoner mellom sporingsopptak og oksygenelektrodemålinger i ulike svulstetyper (Bentzen et al, 2003; Gagel et al., 2004, 2007; Zimny ​​et al., 2006; Mortensen et al., 2010 ). Indirekte immunhistokemiske metoder basert på deteksjon av eksogene (f.eks. Pimonidazol og EF5) eller endogene hypoksi markører (f.eks. CAIX og HIF-1) har også blitt anvendt (Dehdashti et al, 2003a, 2003b; Jubb et al, 2010), om enn med begrenset suksess. Dette skyldes hovedsakelig at sammenligninger som sådan er avhengige av reproduserbar farging og flere representative biopsier (som ikke alltid er tilgjengelige), og kan ofte kreve en teknisk utfordrende romregistrering mellom PET-bilder med immunohistokjemfotografier for analogier som skal tegnes . Av oppmerksomhet er det faktum at selv om sporeakkumulering har vært mye sammenlignet med pimonidazol-farging preklinisk (Dubois et al., 2004), er tilsvarende kliniske sammenligninger ennå ikke utført. Differensial gjenkjenning av akutt og kronisk hypoksi og avviket mellom hypoksi på mikroskopisk nivå og makroskopisk oppløsning av PET voxel er faktorer som også vil begrense nøyaktigheten av slike sammenligninger (Mortensen et al., 2010).

Reproducerbarhet av PET-hypoksimålinger

Validering av reproduserbarheten av PET-hypoksimålinger er også spesielt viktig for kliniske anvendelser. Det er begrensede kliniske data tilgjengelige på skanereproducerbarhet med PET-hypoksybiomarkører. Studier med 18 F-FMISO i hode og hals kreft rapporterte reproducerbare hypoksiske volumer i PET-skanninger utført 3 dager fra hverandre, men en betydelig grad av intratumoral romlig variasjon i sporeakkumulering (Nehmeh et al., 2008). En annen studie med 18 F-FMISO i lungekreft viste god inter-observatør-reproduserbarhet på grunnlag av visuell analyse, men lav observatøravtale med hensyn til hypoksiske volummålinger (Thureau et al., 2013). En nyere 18 F-FMISO studie i hode og hals kreft rapporterte høy reproduserbarhet i SUV og tumor-til-referanse vevsmålinger i skanninger oppnådd 2 dager fra hverandre (Okamoto et al., 2013). Other than 18 F-FMISO, a study with 18 F-FETNIM in oesophageal cancer patients observed similar uptake values between scans performed on separate days before concurrent chemoradiotherapy, but a shift in the geographical location of hypoxic regions (Yue et al, 2012). These heterogeneous findings can be partly explained by the dynamic character of hypoxia that will limit scan reproducibility. Although acute hypoxia has been shown to minimally influence 18 F-FMISO PET imaging in simulations (Mönnich et al, 2012), a study in head-and-neck tumours that used sequential 18 F-FMISO scans to distinguish between regions of acute and chronic hypoxia, accounted for 14–52% of acute hypoxia (Wang et al, 2009); a percentage that is comparable to the proportion of acute hypoxia measured in rodent tumours. Methodological discrepancies (scan setup and image acquisition protocol), the selection of hypoxic-to-normoxic thresholds for the definition of hypoxic regions, the temporal variability in intratumoural pO 2 levels between consecutive measurements, as well as the small number of patients in the majority of the studies may also account for the observed disparities in reproducibility. Further studies addressing the variability of PET hypoxia measurements are warranted, so as to clarify uncertainties in tumour hypoxia quantification.

konklusjoner

As a number of PET hypoxia tracers have now been evaluated in cancer patients, it is apparent that PET imaging can be a powerful tool to identify hypoxia in the clinical setting. Although none of the currently available tracers exhibit all of the properties of the 'ideal' hypoxia tracer or are optimal for imaging hypoxia in all tumour types, studies have demonstrated the feasibility for imaging hypoxia in various cancers. As the clinical utility and limitations of PET hypoxia biomarkers are now being elucidated the process will be facilitated by performing larger studies with these tracers using standardised protocols and hypoxia definitions so as to improve comparison between tracers in various tumour types. This may be best achieved via inter-institutional collaborations that should help to advance study designs and homogeneous data reporting. Equally important are the performance of test–retest studies, harmonisation of data reporting, and clinical validation of hypoxia tracers. These key objectives must be addressed before PET hypoxia tracers can be used to their full clinical utility.

Søkestrategi og utvalgskriterier

We searched PubMed and Scopus using combinations of the following search terms: 'tumor hypoxia', 'oncology', 'PET', 'positron emission tomography', radiotherapy', 'nitroimidazoles', 'fluoromisonidazole', 'pimonidazole', 'FMISO', 'FAZA', 'FETNIM', 'FRP-170', 'HX4', 'Cu-ATSM'. The search results were screened for relevance and the reference lists of relevant publications were also surveyed. PubMed and Scopus article recommendations were also examined for relevance. Only papers published in English were considered. The final reference list was compiled by considering papers published between January 1973 and May 2014.

Endre historie

Anbefalt Redaksjonens