Anonim

Temaer

  • Benmargstransplantasjon
  • Graft-versus-host sykdom
  • immunsuppresjon
  • Livskvalitet

Abstrakt

Det er få prospektive studier som evaluerer rollen ekstrakorporeal fotoferese (ECP) i kronisk GVHD (cGVHD) og bare sporadiske rapporter om effekten av ECP på pasientens livskvalitet (QoL). Vi rapporterer en single-senter prospektiv studie av pasienter som går gjennom fjorten dager ECP for moderat eller alvorlig cGVHD. Respons ble vurdert etter 6 måneders behandling ved bruk av NIH-scoringskriterier og reduksjon i immunosuppresjon. QoL-vurderinger ble gjennomført ved grunnlinjen og på 6 måneder ved bruk av kronisk GVHD-symptomskala (cGVHD SS) og dermatologi livskvalitetsindeks (DLQI). En intensjonsbehandlingsanalyse viste at 19/38 (50%) av pasientene hadde en fullstendig eller delvis respons. 27 av 38 pasienter fullførte 6 måneder med ECP-behandling og 70% (19/27) hadde fullstendig eller delvis respons. Åtti prosent av pasientene som fullførte 6 måneder med ECP-behandling hadde en reduksjon i immunosuppresjonsdosen. En delmengde av pasientene fullførte QoL spørreskjemaer. 17 av 18 pasienter (94%) viste en forbedring i antall. Gjennomsnittlig cGVHD SS og gjennomsnittlig DLQI-score var begge betydelig lavere etter 6 måneders ECP (22 sammenlignet med 36, P = 0, 012 og 3, 4 sammenlignet med 6, 9, P = 0, 009, henholdsvis). Denne studien bekrefter at ECP kan føre til objektive kliniske svar, og i tillegg kan det føre til en forbedring av QoL i cGVHD.

Introduksjon

Ekstrakorporeal fotoferese (ECP) er en cellebasert immunmodulatorisk terapi, som først ble rapportert av Edelson et al. 1 for behandling av erytrodermisk kutant T-celle lymfom. Vår gruppe og andre har tidligere rapportert effekten av ECP i styringen av cGVHD i retrospektive studier. 2, 3, 4, 5 Til nå er det bare noen få prospektive studier av ECP for denne tilstanden 6, 7, 8, 9 og en randomisert prospektiv forsøk. 10 I tillegg er det få data om effekten av ECP på livskvalitet (QoL) hos pasienter med cGVHD.

I en retrospektiv studie har vi tidligere vist at en to-dagers behandling av ECP forbedret kliniske tegn og symptomer på cGVHD. 2 Formålet med den nåværende rapporten var å prospektivt vurdere effekten av en to-dagers plan for ECP på kliniske tegn og symptomer på cGVHD. De sekundære målene var å vurdere effekten av ECP på helse-relatert QoL og å vurdere respons når det gjelder endring i immunosuppresjonsdose etter 6 måneder.

Emner og metoder

Pasientpopulasjon

Fra 1. oktober 2010 til 1. desember 2011 startet totalt 52 sammenhengende pasienter ECP-behandling for GVHD ved St. John's Institute of Dermatology, St. Thomas 'Hospital i London, Storbritannia. Seks pasienter ble utelukket fra studien, da de var 18 år, ga ikke skriftlig informert samtykke eller avsluttet mindre enn en behandlingssyklus. Fire pasienter ble ekskludert, da de hadde fått ECP for akutt GVHD andre steder før henvisningen, og på tidspunktet for den første kliniske vurderingen hadde ingen kliniske tegn på cGVHD. Fire pasienter med isolert lever- eller gastrointestinal GVHD ble utelukket, da de hadde vedvarende akutt GVHD og ikke oppfylte diagnostiske kriterier for cGVHD for National Institutes of Health (NIH). Trettiåtte pasienter var kvalifisert for studien. Referanser ble gjort til ECP-enheten etter transplantatlisens skjønn fra sentre i Sør-England, og beslutningen om å tilby behandling ble utført av ECP-enheten. Pasienter hadde steroid-ildfast eller steroid-avhengig sykdom eller var intolerante mot kortikosteroider. Alle pasientene ga skriftlig informert samtykke til datainnsamling og studiedeltakelse. Studien ble godkjent av Kent Research Ethics Committee (10 / H1101 / 021).

Den kliniske vurderingen av symptomer og tegn på cGVHD var basert på NIH konsensusutviklingsprosjektet om kriterier for kliniske studier i cGVHD. 11 Omfanget av kutan involvering ble målt ved andelen av kroppsoverflate som er involvert. Denne måling ble delt inn for å inkludere prosentandelen erytem og prosentandelen av bevegelig og ikke-flyttbar sklerose. Prosentandelen av munnslimhinnen involvert med kreftendring eller erytem ble dokumentert, og antall sår eller mukoceller i munnen ble også registrert. Disse funnene ble brukt til å tildele en muntlig score mellom 0 og 12. Pasienter ble også bedt om å gi en oral smertepoengsum på mellom 0 og 10 og en okulær smertescore mellom 0 og 10.

Response kriterier

Respons ble vurdert etter 6 måneder med ECP-behandling ved bruk av NIH-kriterier. 11 Response ble primært vurdert av en dermatolog for å unngå mellom observatørvariasjon. En komplett total respons ble definert som en fullstendig oppløsning av alle symptomer og tegn på cGVHD. En delvis total klinisk respons ble definert som en 50-99% forbedring i ett organ sammenlignet med baseline og ingen tegn på cGVHD-progresjon i andre organer. I tillegg ble en minimal respons definert som et respons på 25-49% i ett organ sammenlignet med baseline og ingen tegn på cGVHD-progresjon i andre organer. En blandet respons ble definert som en fullstendig eller delvis respons i ett organ, men sykdomsprogresjon i en annen, og stabil sykdom ble definert som <25% forbedring eller <25% forringelse i cGVHD organ score. Progressiv sykdom ble definert som 25% forverring i cGVHD organ score. Nærmere bestemt ble en delvis respons i kutan GVHD definert som en 50-99% reduksjon i kroppsoverflateområdet involvert. En delvis respons i oral GVHD ble definert som en 50-99% reduksjon i oral poengsum. Oral smerte score ble dokumentert, men ble ikke brukt til å bestemme respons. En delvis respons i okular GVHD ble definert som en 50-99% reduksjon i okular smerte score. En delvis respons i felles GVHD ble definert som en 50-99% forbedring i bevegelsesområdet.

Mange pasienter hadde involvert med flere organer, og evnen til å redusere immunosuppresjon etter 6 måneders behandling ble brukt som et globalt mål for respons på ECP.

QoL vurdering

Pasientene ble bedt om å fullføre to spørreskjemaer for å vurdere helse-relatert QoL ved behandlingsstart og deretter hver tredje måned. Det første spørreskjemaet var den Lee-kroniske GVHD-symptomskalaen (cGVHD SS). 1 En endring på 6-7 poeng i cGVHD SS ble ansett som en klinisk signifikant forandring. 11, 12 Den andre var dermatologien QoL-indeksen (DLQI). 13 En endring på 3, 2 poeng i DLQI-poengsummet ble ansett som klinisk signifikant. (//Www.dermatology.org.uk/quality/dlqi/quality-dlqi-faqs.html).

Ekstrakorporeal fotoferese

ECP-behandling ble administrert på 2 påfølgende dager hver 2. uke til en delvis klinisk respons ble oppnådd og ble deretter redusert til en månedlig skjema i henhold til britisk konsensus uttalelse. 14 ECP ble utført ved bruk av UVAR XTS- eller CELLEX-fotoferesesystemene (Therakos, Ascot, UK). Teknikken er tidligere beskrevet. 2

Blodparametere

Fullt blodtall, urea og elektrolytter og leverfunksjonstester ble målt ved starten av behandlingen og den første dagen i hver syklus med ECP-behandling.

Statistisk analyse

Beskrivende data ble oppsummert ved bruk av medianverdier, intervaller og prosenter. Sammenligningen av QoL-score ved baseline og etter 6 måneders behandling ble utført ved bruk av studentens t- test. En P- verdi på <0, 05 ble vurdert som signifikant.

resultater

demografi

Pasientegenskaper er oppsummert i tabell 1. Median tiden fra transplantasjon til å starte ECP var 1, 7 år (3 måneder til 7 år og 9 måneder). I alt hadde 30/38 pasienter klassisk cGVHD, 5/38 hadde overlappingssyndrom og 3/38 hadde utviklet GVHD etter DLI. Ved hjelp av NIHs globale scoring system for cGVHD hadde 11/38 pasienter med cGVHD alvorlig sykdom og 27/38 hadde moderat sykdom. 15 Tjuefire pasienter (58%) hadde en historie med tidligere akutt GVHD. Trettito pasienter hadde kutan sykdom. Tolv pasienter hadde sklerodermoid sykdom og 15 hadde lavenoid sykdom. Fem pasienter hadde egenskaper av både sklerodermoid og lavenoid sykdom. 17 pasienter hadde munnsykdom. Andre organer involvert inneholdt lever (8), øyne (14), tarm (7), lunge (3) og muskler / ledd (6).

Full størrelse bord

Ved starten av ECP fikk 36/38 pasienter immunosuppressive stoffer. De resterende to pasientene hadde en tidligere historie med steroidintoleranse eller steroid-ildfaste sykdommer. Mediandosen prednisolon ved behandlingsstart var 17, 5 mg (2, 5-140 mg). Median dose cyklosporin var 200 mg daglig (20-150 mg to ganger daglig). Mediandosen mycophenolatmofetil var 2 g per dag (1-5 g). Antall immunosuppressive midler som hver pasient mottok er beskrevet i tabell 1.

Varighet av ECP-behandling

Elleve pasienter (11/38, 29%) fikk ikke lenger ECP på tidspunktet for analysen. 27 pasienter (27/38, 71%) fikk kontinuerlig behandling, men hadde fått minst 6 måneder med ECP. En pasient hadde redusert frekvensen av ECP til månedlig etter 3 måneders ECP og de andre mottok hver fjerde terapi.

Respons

Klinisk vurdering av total respons

24 av 38 pasienter ble evaluert for respons etter 6 måneders ECP-behandling. To pasienter hadde dødd av smittsomme komplikasjoner av transplantasjonen, og ni pasienter hadde fullført mindre enn 6 måneders behandling på grunn av tilbakefall av underliggende malign sykdom (3), mangel på effekt av ECP (1), tapt for oppfølging som pasient forlatt Storbritannia (1), kateterrelatert infeksjon (1), trombose i ledningen (1) og å være for uvel til å reise til behandling på grunn av GVHD-symptomer eller relaterte infeksjoner (2). Denne gruppen inkluderte fem pasienter med alvorlig cGVHD og seks med moderat cGVHD.

En intensjon å behandle analyse viste at 19/38 (50%) av pasientene hadde en fullstendig eller delvis forbedring av symptomer og tegn på GVHD. Nitten av 27 (70%) pasienter som fullførte 6 måneder med ECP viste en helhetlig fullstendig eller delvis respons. To pasienter hadde en fullstendig forbedring og sytten hadde en delvis forbedring. Tre pasienter hadde progressiv sykdom, to hadde en minimal respons og tre hadde et blandet respons (komplett respons i ett organ og progressiv sykdom eller ny sykdom i et annet organ). Tre pasienter utviklet tegn på oral GVHD mens de var på ECP-behandling. Tabell 2 viser responsen i hvert organ og den generelle responsen.

Full størrelse bord

Klinisk vurdering av respons i hvert organ

Hudscore for lichenoid og ikke-bevegelig sclerodermoid sykdom er vist i figurene 1 og 2; De kliniske og smerteverdiene som ble oppnådd i henhold til figur 3. I de 14 pasientene med kreft i kroppen som fullførte 6 måneder med ECP-behandling, hadde 7 (50%) pasienter en CR, 3 (22%) hadde PR, 2 (14%) stabil sykdom og 2 (14%) hadde PD. I de 10 pasientene med ikke-bevegelig sklerodermoid sykdom som fullførte 6 måneder med ECP-behandling, hadde 5 (50%) pasienter en CR, 3 (30%) hadde PR (inkludert de som ikke flyttbare sklerose hadde blitt bevegelige), 1 (10%) hadde minimal respons og 1 (10%) hadde stabil sykdom. I de 11 pasientene med oral sykdom som hadde avsluttet 6 måneder med ECP-behandling, hadde 3 (27%) pasienter en CR, 1 (9%) PR, 1 (9%) hadde et minimalt respons, 5 (46%) hadde stabil sykdom og 1 (9%) hadde progressiv sykdom. Tabell 2 viser responsen i hvert organ og den generelle responsen.

Hudtest hos pasienter med lavenoid GVHD ved baseline og etter 6 måneder med ECP.

Full størrelse bilde

Hudtest hos pasienter med ikke-bevegelig sklerose ved baseline og etter 6 måneders ECP.

Full størrelse bilde

Oral undersøkelse og smertepoeng ved baseline og etter 6 måneders ECP.

Full størrelse bilde

Endring i immunosuppressiv dose

Tretti og seks pasienter fikk immunsuppressive stoffer ved starten av ECP-behandling. Tjuefem ble revurdert på 6 måneder. De resterende 11 pasientene hadde enten dødd (2) eller fullført mindre enn 6 måneders behandling (9). Forutsatt at pasientene som døde eller ikke fullførte 6 måneder med ECP, ikke reagerte på behandling, hadde 20/36 (55%) reduksjon i immunosuppresjon. Tyve av 25 (80%) pasienter som fullførte 6 måneder med ECP hadde en reduksjon i immunosuppressiv dose.

28 pasienter fikk steroider ved starten av ECP-behandling. Nitten pasienter ble evaluert for vurdering etter 6 måneder. 17 pasienter (89%) hadde en dosereduksjon (5 stoppet fullstendig, 4% 75% reduksjon, 4% 50% reduksjon og 4 <50% reduksjon). To pasientdoser var stabile og en pasient hadde startet steroider. Median dose var 10 mg (2-21, 25 mg). Figur 4 er et rutediagram som viser endring i dose hos pasienter som var på steroider ved starten av ECP-behandling. Seks av 27 pasienter som ble evaluert for vurdering etter 6 måneder, fikk ikke steroider ved starten av ECP, men fikk en alternativ immunosuppressiv medisinering. Tre pasienter forblir i samme dose henholdsvis ciklosporin, mykofenolatmofetil og imatinib. To pasienter hadde en 50% dose reduksjon i dosen mycophenolatmofetil og en pasient hadde en 75% dose reduksjon i ciklosporin. To pasienter fikk ikke immunosuppresjon ved starten av ECP. En av disse pasientene startet steroider og den andre startet ikke noen ekstra midler under ECP-behandling.

Et flytskjema for å vise endring i steroid dose etter 6 måneders ECP-behandling.

Full størrelse bilde

QoL vurdering

Atten pasienter fullførte cGVHD SS ved baseline og etter 6 måneder med ECP-behandling. De resterende pasientene returnerte ikke spørreskjemaer. Baseline score varierte fra 8/120 til 64/120 med en gjennomsnittlig score på 38/120. Seksten av 18 (94%) viste en forbedring i score og i 13/18 (72%) var dette en klinisk signifikant forbedring. Hos pasienter som hadde fullført 6 måneders ECP-behandling og spørreskjemaer på begge tidspunkter ( n = 18), var gjennomsnittlig cGVHD SS signifikant lavere etter 6 måneders ECP (22 sammenlignet med 36, P = 0, 012). Figur 5 viser cGVHD SS-score ved baseline og etter 6 måneders ECP. Seksten pasienter fullførte DLQI-poengsummen ved baseline og etter 6 måneder med ECP-behandling. Baseline score varierte fra 0/30 til 15/30 med en gjennomsnittlig score på 7/30. Tretten av 16 (81%) pasienter viste en forbedring i antall og i 6/16 (38%) var dette en klinisk signifikant forbedring. Hos pasienter som hadde fullført 6 måneders ECP-behandling og spørreskjemaer på begge tidspunkter ( n = 16), var gjennomsnittlig DLQI-score betydelig lavere etter 6 måneder med ECP-behandling (3, 4 sammenlignet med 6, 9, P = 0, 009).

cGVHD-symptompoeng ved baseline og etter 6 måneders behandling.

Full størrelse bilde

Tretten av disse 18 pasientene (72%) hadde PR, en pasient hadde en CR, to pasienter hadde en blandet respons, en minimal respons og en pasient hadde progressiv sykdom. Alle pasientene som hadde CR eller PR, hadde en forbedring i begge poengene bortsett fra en. Pasientene som hadde minimal eller blandet respons hadde en klinisk signifikant endring i cGVHD-score, men ikke i DLQI. Pasienten med progressiv sykdom hadde ikke en klinisk signifikant endring på cGVHD SS, men hadde på DLQI. Alle de tre pasientene med overlappingssyndrom oppnådde en klinisk signifikant forbedring på cGVHD SS, men ikke på DLQI.

toksisitet

Lavt antall toksisiteter ble funnet. Fem pasienter utviklet innbyggende kateterrelaterte infeksjoner i løpet av ECP-behandlingen. En pasient hadde en kateterrelatert trombose. En pasient hadde en økning i krav til rødcelletransfusjon, som føltes å skyldes ECP alene. Fem pasienter rapporterte tretthet etter behandling.

Diskusjon

Denne rapporten rapporterer en prospektiv evaluering av pasienter behandlet med fjorton dagers ECP for cGVHD. Det er svært få tidligere potensielle studier av ECP i cGVHD på grunn av sykdommens sjeldenhet, kompleksiteten av behandlingen og fravær av et standardisert regime. Tidligere rapporter har brukt en rekke tidsplaner og har ikke rapportert effekten på QoL ved hjelp av validerte spørreskjemaer. 6, 7, 8, 9, 10 Dette er den første prospektive studien for å undersøke effekten av en ukentlig plan for ECP på klinisk respons og QoL i cGVHD ved å bruke to validerte spørreskjemaer. Denne rapporten drar nytte av et standardisert ECP-system, prospektiv dataopptjening, mangel på mellom observatørvariasjon og streng bruk av NIH-kriterier. Resultatene er bemerkelsesverdig i samsvar med den retrospektive studien vi tidligere har rapportert. 2 Den tidligere studien viste at 77% av pasientene som fullførte 6 måneder med ECP-behandling, hadde en reduksjon i immunosuppresjon, og den prospektive studien viste at 80% av pasientene som fullførte 6 måneder med ECP, hadde en reduksjon i immunosuppresjon.

En begrensning av denne studien var antall pasienter som ikke fullførte 6 måneders behandling (11/38, 29% av pasientene). Denne figuren reflekterer den høye morbiditet og dødelighet hos pasienter med steroid-ildfast cGVHD. 16 I tillegg er ECP-anlegget en outpatient enhet, så pasientene måtte være godt nok til å delta i behandlingen. En annen begrensning er at bare en minoritet av pasienter som fullførte 6 måneders behandling hadde visceral lokalisering av GVHD. Denne studien befolkningen kan utgjøre en gunstig kohort av pasienter som kan være mer sannsynlig å reagere på ECP.

En rekke tidligere rapporter har rapportert en negativ effekt av cGVHD på QoL etter HSCT. 17, 18, 19, 20, 21, 22 Til dags dato har svært få studier undersøkt virkningen av ECP på QoL. I den eneste randomiserte kontrollerte studien hittil, blomstrer et al. 10 brukte et spørreskjema med målrettet symptom, som inneholdt 12 spørsmål for å vurdere effekten av kutan, okulær og muntlig GVHD på ulike sider av pasientens QoL. I denne studien var baseline-score lik de to armene, og etter 12 uker med ECP var det en signifikant forskjell mellom den mediane forbedringen i TSA-score i ECP-armen sammenlignet med kontrollarmen (19% vs 2, 5%, P = 0, 01 ). Andre studier har brukt ytelsesstatus som en surrogatmarkør for respons. 23, 24

Den nåværende rapporten brukte to validerte spørreskjemaer, det organspesifikke DLQI 13 og cGVHD SS, 12 for å vurdere QoL ved baseline og etter 6 måneder med ECP-behandling. Denne studien viste en signifikant forbedring i både cGVHD SS og DLQI score hos pasienter som fullførte 6 måneders ECP, som er i tråd med tidligere rapporter om forbedring i TSA og ytelsesstatus. Det er interessant å merke seg at selv de fire pasientene som ikke oppnådde PR eller CR i symptomer eller tegn på GVHD i denne studien, fikk en forbedring i enten cGVHD av DLQI QoL-vurderinger. Denne vurderingen kan skyldes dels "placebo-effekten" av regelmessige medisinske og sykepleievurderinger og muligheten under ECP-behandling til å snakke med andre pasienter med lignende problemer. En annen begrensning er mulig utvalgsperspektiv på grunn av at pasientene som valgte å fullføre spørreskjemaene, kan ha vært de som hadde merket en forbedring i QoL.

I konklusjonen rapporterer dette dokumentet om en prospektiv undersøkelse av rollen som fjorton dagers ECP ved behandling av pasienter med cGVHD. Funnene antyder at våre tidligere rapporterte data fra en retrospektiv analyse er reproduserbare i en prospektiv kohort av pasienter, med 80% av pasientene som fullførte 6 måneders ECP med nedsatt immunsuppresjon. I tillegg legger den til gjeldende litteratur ved å foreslå at ECP kan bidra til å forbedre QoL som vurdert av to validerte spørreskjemaer. Ytterligere randomiserte studier kreves for å vurdere optimal behandling av ECP og effekten av behandlingen på pasientens QoL og bør sikte på å inkludere en lengre oppfølgingsperiode.

Anbefalt Redaksjonens