Anonim

Temaer

  • Innat immunitet
  • pediatri
  • vaksiner

Abstrakt

Unike egenskaper ved immunitet tidlig i livet inkluderer et tydelig immunsystem som er spesielt avhengige av medfødt immunitet, med svak T-hjelper (Th) 1-polariserende immunrespons og svekket respons på visse vaksiner som fører til økt infeksjonsfare. Til disse viktige aspektene legger vi nå til et stadig mer verdsatt konsept at det medfødte immunsystemet viser epigenetisk minne om tidligere infeksjon eller vaksinasjon, et fenomen som har blitt kalt " trent immunitet ." Eksponering av neonatal leukocytter in vitro eller nyfødte dyr eller mennesker i vivo til bestemte medfødte immune stimuli resulterer i et forandret medfødt immunforsvar. Med tanke på den spesielle betydningen av medfødt immunitet tidlig i livet, kan opplært immunitet mot tidlig livsinfeksjon og / eller immunisering spille en viktig rolle i modulering av både akutte og kroniske sykdommer.

Introduksjon

Immunrespons består av et komplekst system av cellulære og humorale komponenter som gjenkjenner seg selv, eliminerer sistnevnte, og derved realiserer en avgjørende funksjon av nøytralisering av invaderende patogene mikroorganismer. Disse forsvarsmekanismer er essensielle for overlevelse og videreføring av alle multisellulære organismer. Tilpasningen av immunresponser til en tidligere oppdaget infeksjon, for å reagere med økt effekt ved reinfeksjon, gir en tydelig evolusjonær fordel for verten. Hos mennesker er denne funksjonen oppfylt av spesifikke immunresponser som fremstilling av antistoffer (Abs) eller generering av T-cellekloner som er spesifikke mot et bestemt patogen. Disse responsene er også kjent som adaptiv immunitet, fordi de forekommer som en tilpasning til infeksjon av det patogenet. Adaptiv immunitet gir ofte livslang beskyttelse mot reinfeksjon med det samme patogenet gjennom den hurtige klonale utvidelsen av minne T og / eller B-celler som fremkaller rask og effektiv respons (1).

Det er viktig at bestemte immunresponser under en primær infeksjon krever flere dager og opptil 2 uker for å utvikle en effektiv antimikrobiell effekt. Vertsforsvaret i disse første dagene av infeksjon er sikret av medfødt immunitet . I motsetning til T og B-celler er cellene i det medfødte immunsystemet, som granulocytter, makrofager eller naturlige killer (NK) -celler umiddelbart tilgjengelige for å kjempe effektivt og drepe et bredt spekter av patogener, men det har blitt antatt at de gjør det Ikke gi spesifisitet eller immunologisk minne til det medfødte vertsforsvaret.

Det er bemerkelsesverdig at de siste årene av forskning har dramatisk endret dogmen av medfødt immunitet som "uspesifikk." Faktisk er de forskjellige klassene av mønstergenkjenningsreseptorer (PRRs) som de tolllignende reseptorene (TLR), C-type lectinreceptorer, nukleotidbindende oligomeriseringsdomene-lignende reseptorer og retinoinsyre-inducerbare gen-I (RIG-I) helikaser tilstede på leukocytter overflater er ansvarlige for den semispecifikke aktivering av celler i det medfødte immunsystemet gjennom den spesifikke anerkjennelse av patogenassosierte molekylære mønstre av patogene mikroorganismer (2). I tillegg til å gi tidlig forsvar mot infeksjoner, spiller den medfødte immunresponsen en viktig rolle ved utløsing og kjøring av det overførte immunforsvaret for å reagere effektivt på infeksjon (3, 4). Videre har dogmatikken om medfødt immunitet som mangler hukommelse, også begynt å bli utspurt (5). Flere studier i løpet av de siste tiårene viste økt immunrespons ved reinfeksjon hos hvirvelløse dyr som manglet adaptiv immunitet, for eksempel kakerlakker (6), reker (7) eller måltidormsperler (8). Interessant nok viste ryggradene også forbedrede sekundære responser (9) og overføring av beskyttelse til avkom (10). Nylig Witteveldt et al . viste at slik medfødt immunforsvar kanskje kan brukes til vaksinering av hvirvelløse dyr (11).

De adaptive egenskapene til medfødt immunitet, som gjør det mulig å reagere med forbedret effektivitet under en reinfeksjon, er også tydelige hos vertebrater. Forbedret heterolog (ofte også referert til som "uspesifikk") innfødt immunbeskyttelse kan formidles ved epigenetisk omprogrammering av medfødte immunceller og har blitt kalt trent immunitet (12). Oppdagelsen av trent immunitet kan forandre forståelsen av omfanget og arten av immunologiske responser.

Sammendrag av gjeldende bevis for det trente immunitetsfenomenet

Bevis for trent immunitet har blitt funnet i planter, hvirvelløse dyr (for eksempel insekter) og nyere dyr, pattedyr (se tabell 1 ). Somatisk omlegging av immunologiske reseptorer brukes av vertebrater for å indusere adaptive immunresponser (13), mens alternativ spleising av mønstergenkjenningsgener er ansatt ved vertsforsvaret for hvirvelløse dyr for å gi tilpasning til infeksjon (14). For eksempel bruker Anopheles gambiae mygger alternativ spleising av immunoglobulin (Ig) -domain-kodende genet "Down syndrome cell adhesion molecule" (Dscam) for å produsere et svært mangfoldig sett med> 31.000 potensielle alternative spleisformer som muliggjør spesifikk anerkjennelse og beskyttelse mot bakterier og parasitter (15). Således resulterer både somatisk omplassering og alternativ spleising i et reseptorrepertoar som er tilstrekkelig mangfoldig til å diskriminere mellom brede varianter av forskjellige patogener og gi adaptive funksjoner til immunsystemet.

Full størrelse bord

I tillegg til mekanismene som fører til et bredt panel av patogen-gjenkjennelsesreceptorer, har en ny type adaptiv immunrespons nylig blitt beskrevet, hvor funksjonell omprogrammering av medfødte immunceller induserer en økt respons på en sekundær infeksjon. Funksjonen til de prototype, medfødte, immune NK-cellene kan forbedres ved en primær viral infeksjon, noe som fører til beskyttelse mot reinfeksjon med virale patogener (16, 17, 18). Infeksjon av mus med cytomegalovirusinducert proliferasjon av NK-celler som bærer den virus-spesifikke Ly49H-reseptoren. Etter en sammentrekningsfase ved slutten av infeksjonen, ligger disse NK-cellene i lymfoide organer i flere måneder og kan raskt degranulere og produsere cytokiner ved viral reinfeksjon (16). I tillegg, etter hapten-sensibilisering, er langlivede NK-celler ansvarlige for kontakthypersensitivitetsresponsen, uavhengig av B og T-lymfocytter (19). Dessuten kan minne-NK-celler også utvikle adaptiv immunitet mot strukturelt mangfoldige antigener, en aktivitet som krever kjemokinreceptor CXCR6 (20). Samlet sett betraktes minnet i økende grad som et viktig kjennetegn ved NK-cellesvar.

I tillegg til NK-celler viser monocytter / makrofager også adaptive egenskaper. Flere murine studier har vist at immunisering med anti-tuberkulose-vaksinen Bacille Calmette-Guérin (BCG) beskytter ikke bare mot mykobakterier, men også mot infeksjoner med Listeria monocytogenes, Salmonella typhinirium, Staphylococcus aureus ( S. aureus ), Candida albicans ( C. albicans ), eller Schistosoma mansoni (21, 22, 23, 24). Interessant nok bidrar T-celle-uavhengige mekanismer som er mediert av aktiverte vevmakrofager til denne beskyttelsen (21, 23, 24). I tillegg har BCG-vaksinasjon hos barn i Vest-Afrika vist seg å gi heterologe fordelaktige effekter med redusert morbiditet på grunn av andre infeksjoner enn tuberkulose og redusert total dødelighet (25, 26). Som beskyttelse mot andre infeksjoner rapportert i disse studiene er heterolog ("uspesifisert"), er det usannsynlig at en bestemt adaptiv immunrespons er den beskyttende mekanismen som er ansvarlig. Faktisk har det blitt foreslått at epigenetisk omprogrammering av monocytter, basert på modulering av histon-metyleringsprofiler, fører til en forbedret funksjon av monocytter og heterolog ("uspesifikk") beskyttelse mot infeksjoner indusert ved BCG-vaksinasjon (27).

I tillegg til BCG-vaksinasjon har andre spesifikke utfordringer med levende, dempende midler produsert heterologe responser. Etter injeksjon av en dempet nongerminativ stamme av C. albicans ble mus beskyttet ikke bare mot en virulent C. albicans- stammen, men også mot den gram-positive bakterien S. aureus (28). Slike beskyttelse er også indusert i athymiske mus, som indikerer en T-celle-uavhengig mekanisme (29). Beskyttelse mot reinfeksjon er avhengig av typiske medfødte immune vertsresponsmekanismer som makrofager (28) og produksjon av proinflammatoriske cytokiner (30). Den molekylære mekanismen til denne beskyttelsen er formidlet av dektin-1 / Raf-1-banen som aktiveres av β-glukaner på Candida- cellens vegg, hvilket fører til en "primet" epigenetisk profil basert på spesifikk hypermetylering av histoner (31). Dermed er epigenetisk omprogrammering av monocytter en nøkkelbar egenskap ved medfødt immunforsvar, (trent immunitet), og er sannsynligvis av generell betydning etter visse infeksjoner eller immuniseringer.

Bevis for at trent immunitet oppstår i tidlig liv

Flere in vitro- studier tyder på at det medfødte immunsystemet har minnefunksjoner i tidlig liv, faktisk helt fra fødselen. Stimulering av mononukleære celler fra nyfødte ledninger i vitro, for eksempel med Staphylococcus epidermidis, forsterker ekspresjon av en rekke PRRer inkludert TLR, som gir et potensielt mekanistisk grunnlag for større medfødte immunresponser på etterfølgende utfordringer (32).

Både murine og humane in vivo studier har vist at stimulering av det neonatale medfødte immunsystemet kan endre settpunktet for medfødt immunitet slik at responsene på påfølgende stimuli endres. Intraperitoneal administrering av TLR-agonister (TLRAs) til nyfødte mus forbedrer påfølgende cytokin- og fagocyttbaserte responser på bakteriell infeksjon med tilhørende forbedring i overlevelse fra polymikrobiell sepsis fremkalt ved intraperitoneal injeksjon av en cecal slurry (33). Merk av at blodstrømsinfeksjon hos kritisk syke, premature, nyfødte mennesker er assosiert med forsterkning av patogen-spesifikk mononukleær celle PRR-ekspresjon ved innstillingen av Gram-positiv bakteremi (TLR2, MyD88) og Gram-negativ bakteremi (TLR4, MD-2 og MyD88 ) (34). En nyfødt nyfødt murinmodell med intravenøs infeksjon med S. epidermidis i de første 24 h av livet, bekrefter selektiv TLR2 oppregulering i lever mRNA (

Utvikling av nye adjuvanserte vaksineformuleringer. Fordelaktig heterologe effekter er blitt beskrevet for levende vaksiner som BCG og meslinger virus vaksine (48). I denne sammenheng bør fremtidig vaksineutvikling og kliniske studier ta hensyn til ikke bare patogen-spesifikk immunitet, men muligens heterologe immunmodulerende effekter, hvorav noen kan formidles av trent immunitet. Ideelt kan nye vaksineformuleringer utvikles som ikke bare induserer patogen-spesifikk immunitet, men har også heterologe medfødte immunforsterkende effekter som kan redusere risikoen for andre ikke-relaterte infeksjoner og / eller redusere risikoen for allergi og atopi (43).

Konklusjonen uttrykker medfødt immunitet en minnesfunksjon som ligger til grunn for bred heterolog immunitet mot antigenisk mangfoldige patogener. Mekanismer underliggende trent immunitet inkluderer epigenetisk omprogrammering av monocytter og makrofager, og mulige NK-celler. Mye gjenstår å lære om både de immunologiske mekanismene som ligger til grunn for trent immunitet og potensialet for medfødt immunforsvar for å fremkalle brede, fordelaktige effekter fra utvalgte "stand alone" immunresponsmodifikatorer til nye adjuvanserte vaksineformuleringer.

Erklæring om økonomisk støtte

Laboratoriet for OL er finansiert av National Institutes of Health (R01-AI100135-01) og Bill & Melinda Gates Foundation (Global Health Grants OPPGH5284 og OPP1035192). MGN ble støttet av et Vici-stipend fra Den nederlandske organisasjonen for vitenskapelig forskning. OLs laboratorium har mottatt sponset og / eller reagensstøtte fra VentiRx Pharmaceuticals (San Diego, CA) og 3M Drug Delivery Systems (St. Paul, MN).

Anbefalt Redaksjonens