Anonim

Temaer

  • Kreftbehandling
  • Prostatakreft
  • proteaser

Denne artikkelen har blitt oppdatert

Abstrakt

Bakgrunn:

Samtidig screening for prostatakreft identifiserer ofte små volum, lavverdige lesjoner. Noen klinikere har forsøkt fokal prostatic ablation som et alternativ til mer aggressive tiltak for å håndtere disse lesjonene. For å identifisere hvilke pasienter som kunne ha nytte av fokal ablative teknikker, analyserte vi kirurgiske prøver av en stor utvalg av populasjonsdetekterte menn som gjennomgår radikal prostatektomi som en del av en randomisert klinisk studie.

metoder:

Kirurgiske prøver fra 525 menn som gjennomgikk prostatektomi i ProtecT-studien ble analysert for å bestemme tumorvolum, plassering og klasse. Disse funnene ble sammenlignet med informasjon tilgjengelig i biopsiprøven for å undersøke om fokal terapi kunne tilveiebringes hensiktsmessig.

resultater:

Solitære kreft ble funnet i prostatektomiprøver fra 19% (100 av 525) av menn. I tillegg hadde 73 av 425 (17%) menn flere kreftformer med et ensbetydende svulstfokus. Dermed hadde 173 av 525 (33%) menn svulster potensielt egnet for fokal terapi. De fleste av disse var små, godt differensierte lesjoner som syntes å være patologisk ubetydelige (38-66%). Kriterier brukt til å velge pasienter for fokal prostatisk ablation undervurderte kreftens betydning hos 26% (34 av 130) av menn og resulterte i overbehandling i mer enn halvparten. Bare 18% (24 av 130) av menn antas kvalifisert for fokal terapi, faktisk hadde betydelige ensomme lesjoner.

Konklusjon:

Fokal terapi virker upassende for de fleste menn som presenterer prostata-spesifikk antigen-detektert lokalisert prostatakreft. Unifokale prostata kreftformer egnet for fokal ablasjon er vanskelige å identifisere preoperativt ved bruk av biopsi alene. De fleste lesjoner som oppfyller kriterier for fokal ablation var enten mer aggressive enn forventet eller utgjorde liten trussel om progresjon.

Hoved

Som en konsekvens av gjentatt testing for prostata-spesifikt antigen (PSA), er prostatakreft nå den vanligste mannlige maligniteten i Nord-Amerika og Europa (Jemal et al., 2010). Av de 217 730 mennene som ble diagnostisert med denne sykdommen i USA, ble omtrent halvparten klassifisert som lavrisikosykdom (Stamey et al., 2004; Cooperberg et al., 2007). Nylige data fra European Randomized Screening for Prostate Cancer Trial tyder på at mange av disse tilfellene utgjør liten trussel om sykdomsprogresjon, og at bare 1 av hver 37-48 menn diagnostisert ved PSA-testing kan ha nytte av aggressiv behandling (Roobol et al., 2009). Selv om dette nummeret som trengs for å behandle, kan reduseres ettersom lengden på oppfølgingen øker i denne forsøket, er det sannsynlig at overbehandling fortsatt vil bli utbredt for skjermdetekterte kreftformer.

Bekymringen rundt potensialet for overbehandling av lokalisert prostatakreft har ført til at mange klinikere kan foreslå alternative behandlingsstrategier. Noen klinikere har forsøkt aktiv overvåkning, men mange pasienter er nølende med å akseptere denne tilnærmingen på grunn av frykten for sykdomsprogresjon (Denberg et al, 2006). Fokal prostataablation har nylig kommet fram som et mindre invasivt alternativ til radikal prostatektomi og en mer akseptabel tilnærming enn aktiv overvåkning (Sartor et al., 2008).

Målet med fokal ablativ intervensjon er å ødelegge kreftformet prostatavev uten å målrette hele kjertelen. Høy-intensitetsfrekvens-ultralyd (HIFU), fototermisk og kryoterapi er lovende teknikker som gir potensialet for lavere sykelighet sammenlignet med radikal kirurgi, ekstern stråle stråling eller brachyterapi. Dessverre har få sentre rapportert langsiktige resultater for å validere denne tilnærmingen, og det er ikke rapportert kontrollerte studier som bekrefter effekten av disse behandlingene (Onik et al, 2008; Challacombe et al, 2009; Lindner et al, 2009; Warmuth et al, 2009; 2010).

En stor bekymring rundt effekten av fokal terapi stammer fra observasjonen at mange prostata kreftformer ikke er ensomme. Avhengig av pasientpopulasjonen valgt, hvordan vevet ble behandlet og hvilke definisjoner som brukes, har så mange som 50-87% av prostata kreft flere steder i kjertelen (Meiers et al., 2007). Mange av disse lesjonene kan ikke oppdages preoperativt ved biopsi eller avbildning.

Den foreliggende studien er basert på en kohorte menn med skjermdetektert prostatakreft, som da gjennomgikk radikal prostatektomi som en del av en randomisert kontrollert studie (Donovan et al, 2003). Våre mål var først å estimere andelen menn med skjermdetektert prostatakreft for hvem fokal terapi ville være hensiktsmessig. For det andre, for å fastslå om tiltak som ble tatt under diagnostiseringsprosessen, kunne brukes til å identifisere de mennene for hvem fokal terapi ville være en egnet behandling av deres prostatakreft. Tredje, for å detaljere de patologiske egenskapene til svulster egnet for fokal ablation.

Pasienter og metoder

Pasientpopulasjon

Data som ble brukt i denne analysen ble oppdaget prospektivt fra 525 menn som gjennomgikk radikal prostatektomi i ProtecT-studien (NCT00632983; HTA 96/20/06; HTA 96/20/99) (inkluderingskriterier beskrevet i: Donovan et al, 2003; Lane et al, 2010), en stor randomisert prøve som testet effekten av prostatakreftbehandling hos menn oppdaget gjennom populasjonsbasert PSA-testing. Menn rekruttert til ProtecT-studie ble identifisert fra samfunnsmedisinsk praksis og i alderen 50-69 år ved innledende invitasjon uten prostatiske symptomer. Menn omfattet i denne studien var de som ble randomisert til eller valgte operasjon etter å ha blitt diagnostisert med prostatakreft etter en 10-kars trans-rektal biopsi utført på grunn av en PSA-verdi på en enkelt måte mellom 3 og 19, 9 ng ml -1, i hvilken komplette patologiske poster var tilgjengelig på tidspunktet for denne analysen. Menn som er med i ProtecT-studien, ble brukt, i motsetning til de fra en tertiær senter-serie, for å unngå å forstyrre prøven mot høyrisiko-tumorer. Studiepopulasjonen er beskrevet i tabell 1.

Full størrelse bord

Patologisk analyse

Patologisk vurdering av nålbiopsi prostata kjerner og radikale prostatektomi prøver ble laget av spesialist urologiske patologer ved hjelp av standardiserte protokoller og avtalt rapportering proformas. Prostatabiopsiprøver ble klassifisert som forutsigbar ubetydelig sykdom hvis de møtte Epsteins kriterier (PSA tetthet <0, 15 ng ml -1, Gleason score 6, to kjerner eller mindre med kreft og ingen kjerne som inneholdt mer enn 50% kreft) (Epstein et al, 1994) og forutsi lav risiko hvis de oppfylte følgende kriterier; PSA 20 ng ml -1, Gleason score 6, 50% positive kjerner, 20 mm kreft og minst 40 mm godartet vev (Kattan et al, 2003; Steyerberg et al., 2007). For hver tumor utregnet vi den preoperative risikoen for indolent sykdom ved bruk av Kattan-Steyerberg-nomogrammet (Steyerberg et al, 2007) og identifiserte svulster som tilfredsstilte de foreslåtte konsensuskriteriene forutsi svulstunifokalitet (dvs. PSA 1010 ml -1 eller Puls

Radikale prostatektomiprøver var helt innebygd, kortlagt og svulsten fordelt mellom fem regioner: fremre i urinrøret, bakre venstre, bakre høyre, bakre apikale og bakre base. Tumorer som ligger helt eller for det meste (ikke mer enn 20% av volumet i en tilstøtende region) i ett prostataområde ble definert som ensomme svulster. Tumorvolum ble beregnet ved hjelp av en tredimensjonal metode (Chen et al, 2003). Flere tumorer ble identifisert som de med diskrete maligniteter separert av en lav-effektfeltdiameter. Svulsten med det mest avanserte stadium, høyeste klasse eller høyeste volum ble definert som den dominerende svulsten. Ubetydelige svulster i prostatektomiprøver ble klassifisert i henhold til Epstein-kriteriene (0, 5 ml tumorvolum, Gleason-score 6, organbegrenset) (Epstein et al, 2005) og mer liberale kriterier (hvilket som helst volum, pT2, Gleason-score 6, organisk begrenset, ingen negative egenskaper (f.eks. vaskulær invasjon)) (Sengupta et al., 2008; Lee et al., 2009). Solitære enkeltkreftformer og multifokale svulster med en dominerende ensomfokus og ubetydelig sekundær foci ble definert som de som passer for fokal terapi.

Statistisk analyse

Tiltak som ble foretatt før kirurgi ble evaluert for deres evne til å identifisere de som passer for fokal terapi ved bruk av univariabel logistisk regresjon, en multivariabel modell bestemt av tilbakevalg og Harrell's concordance index (Harrell et al., 1982; Catto et al., 2009). For regresjon analyserte vi alder av pasienten, serum PSA, prostata volum, PSA tetthet, Gleason klasse, digitale rektale undersøkelsesfunn og målinger av svulst omfang i biopsi kjerne. Uavhengighet mellom variabler ble bestemt før inkludering ( r <0, 5) og separate modeller brukt for kollinære variabler. Den prediktive kraften til de endelige multivariable modellene ble evaluert ved bruk av sensitivitet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi og området under mottakerens operasjonskarakteristikkkurve. Alle tester ble to-tailed, utført innenfor SPSS statistisk programvare (Versjon 18.0, 2010, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) og betydningen ble definert som en P- verdi <0, 05.

resultater

Vi rapporterer data fra 525 menn i ProtecT-studien som gjennomgikk radikal prostatektomi med kurativ intensjon. Ved diagnose var gjennomsnittlig pasientalder 61 år (sd 5), gjennomsnittlig serum-PSA var 6, 1 ng ml -1 (sd 3, 6) og gjennomsnittlig prostata-størrelse var 34, 4 ml (TRUS volum, sd 15, 2). Av de 525 mennene hadde 512 (97, 5%) Gleason score 6 eller 7 sykdom, 496 (94, 5%) hadde 10 eller flere biopsi-kjerner vurdert og 423 (80, 6%) ble diagnostisert etter den første biopsien. Solitære prostata kreft ble identifisert i prostatektomiprøver av 100 (19%) menn (Tabell 1, Figur 1A). Av disse var tumor lokalisert i en enkelt region i 66 og i to tilstøtende regioner på 34 menn. De resterende 425 mennene hadde multifokale lesjoner som besto av enten en diffus dominant tumor (200 menn, 47%) eller flere kreftformer (225 menn, 53%). I disse mennene var de sekundære lesjonene ubetydelige i 33% (73 av 225) og kan derfor være egnet for fokalbehandling (Eggener et al., 2007). Dermed hadde 33% av mennene (173 av 525) svulster egnet for fokal ablation (dvs. unifokale signifikante svulster).

Tumorfokalitet i prostatakreft. ( A ) Flowchart of tumor focality innenfor prøvene beskrevet i denne rapporten. ( B ) De patologiske detaljene til svulster som oppfyller kriteriene for fokal terapi. Den tykke, svarte linjen representerer 2% av svulstene som er pT3 og Gleason 3 + 3 = 6.

Full størrelse bilde

Menn med unifokale signifikante svulster hadde en lavere Gleason-score ( χ 2- test, P <0, 001), lavere stadium ( P <0, 001), færre kjerner positive ved biopsi (gjennomsnittlig = 11% av kjernene hadde kreft (95% CI: 6- 16%)) mot 33% for multifokale svulster (28-38%), ANOVA P <0, 001), mindre sykdom i disse kjernene (gjennomsnittlig kumulativ lengde av unifokal kreft = 6 mm (95% CI: 3-10 mm) mot 20 mm for multifokal sykdom (16-25 mm, ANOVA P <0, 001)) og mindre vaskulær invasjon i prostatektomiprøven enn de med multifokal sykdom ( χ 2- test, P = 0, 06) (Tabell 1). Det var lett å finne multifokale svulster enn unifokale seg (84% oppdaget ved første biopsi vs 73% for unifokale kreftformer, χ 2- test, P = 0, 007). Multivariabel analyse viste at tumorunifokalitet var mest forbundet med patologisk definert ubetydelig sykdom og tumorvolum ( P <0, 0001). Fokal ablasjon anbefales ikke for svulster med dårlig differensierte komponenter eller med kapsulær invasjon (Sartor et al., 2008). Til sammen var 118 av 173 (68%) av unifokale kreftene Gleason-score 6 og pT2. Av disse var 69 av 118 (58%) og 118 av 118 (100%) patologisk ubetydelige ifølge henholdsvis Epstein og de liberale definisjonene. Derfor var mellom 56 av 123 (47%) og 9 av 123 (7%) av unifokale svulster Gleason 6, pT2 og patologisk signifikant, avhengig av definisjonen av patologisk ubetydelighet.

Flere preoperative tiltak var forbundet med tilstedeværelsen av en unifokal kreft (tabell 2). På grunn av kovariat korrelasjon ( r > 0, 5) ble biopsi-egenskaper som beskriver tumorutbredelse (bilateral sykdom, total og maksimal tumorlengde og prosentandel av kjerner med kreft) og ubetydelige kreftdefinisjoner innlemmet separat i modeller. Sannsynligheten for unifokal sykdom økte med høyt nomogrampoeng (HR 4, 3 (95% CI: 1, 8-10, 5)), i svulster som oppfyller fokuseringskriteriene (HR 2, 4 (1, 5-3, 8)) og de som oppstår som lav risiko for biopsi ( HR 2, 9 (1, 8-4, 4)). I motsetning til at tumor bilateralitet på biopsi (HR 0, 27 (0, 17-0, 42)) økte antall involverte kjerner (HR 0, 49 (0, 04-0, 9)) og høy Gleason-klasse (HR 0, 6 (0, 4-0, 9)) reduserte risikoen for unifokal sykdom . Sammenliknet med andre parametere var bilateral sykdom på biopsi funksjonen sterkt forbundet med multifokal sykdom.

Full størrelse bord

På grunnlag av denne informasjonen som var tilgjengelig etter prostatabiopsi, var 130 (25%) av de 525 mennene antatt å være egnet for fokal ablasjon (tabell 3, figur 1B). En gjennomgang av deres kirurgiske prøver viste at 92 (71%) av disse mennene hadde godt differensierte svulster. Til sammen møtte 39% Epsteins kriterier og 56% de mer liberale kriteriene for ubetydelig sykdom. Totalt hadde 31 (24%) Gleason grade 4-elementer, og 14 (11%) hadde ekstrakapsulær forlengelse. Multifokal sykdom var tilstede hos 106 av 130 (82%) av disse mennene. Av disse var det andre fokuset patologisk ubetydelig hos 61 av 106 (57%). Hvis disse kriteriene ble brukt til å lede fokal ablation hos våre pasienter, ville de ha identifisert 18% av mennene med klinisk signifikante ensomme svulster riktig. men hadde også inkludert 56% av menn med patologisk ubetydelige svulster og 26% av menn med dårlig differensiert eller lokalt avansert kreft (figur 1A).

Full størrelse bord

Kriteriene som ble brukt til å velge menn for fokal prostataablation, identifiserte ikke pålidelig lesjoner (Concordance Index (C-index) = 0, 50), patologisk signifikant sykdom (C-indeks = 0, 64-0, 71), tumorstadium (C-indeks = 0, 65), svulstgrad (C-indeks = 0, 68) eller tumorvolum (C-indeks = 0, 75). Menn som oppfyller disse kriteriene vil trolig ha mindre svulster i større prostata sammenlignet med de andre mennene i studiekoloren (tabell 3). Faktisk var kriteriene som ble utviklet for å identifisere menn for brannbehandling, mer sannsynlig å velge pasienter på grunnlag av prostata volum (C-indeks = 0, 76) i stedet for svulstparametere.

Diskusjon

Vår studie viser at fokal prostataablation er en upassende behandling for de fleste menn som presenterer PSA-detektert lokalisert prostatakreft. Vi fant at tiltak som var tilgjengelige etter prostatabiopsi ikke kunne pålidelig identifisere menn med ensomme svulster som var egnet til fokal terapi. Blant menn som har havn med godt differensierte ensomme lesjoner, er flertallet små lesjoner som sannsynligvis best styres av aktiv overvåking.

Konsensuskriterier utviklet av eksperter for å identifisere menn for fokal prostataablation stod for det meste på prostatavekt og tumorvolum og identifiserte dermed ikke pålitelig klinisk signifikant ensom prostata lesjoner. Av større bekymring inkluderte disse kriteriene så mange som en fjerdedel av mennene som hadde Gleason grade 4 sykdom eller med kapsulær invasjon (figur 1B).

Når vi evaluerte alle tilgjengelige tiltak etter prostatabiopsi, fant vi ut at markørene av svulst omfanget kunne nøyaktig identifisere menn som ikke skulle få fokal prostataablation, men vi kunne ikke pålidelig identifisere de mennene med enslige lesjoner som ville ha nytte av fokal terapi. For eksempel, da mer enn 50% av biopsi-kjernene var involvert med svulst, fant vi at de fleste av disse svulstene (> 95%) var multifokale. I kontrast var multifokal sykdom tilstede hos 75% av menn med kun 1 mm kreft i en biopsi kjerne. Våre data støtter konseptet av mal-kartlegging protokoller før du utfører regional ablation, og foreslår behovet for formell prospektiv evaluering av denne metoden.

Vår studie kan begrenses ved at den undervurderer andelen ensomme eller ubetydelige kreftformer som er presentert i moderne europeisk eller nordamerikansk praksis. Rapporter som beskriver disse populasjonene, viser imidlertid en tilsvarende andel av ensomme, multifokale eller bilaterale lesjoner til det vi observerte i våre data (Tabell 4). Hyppig testing for PSA kan finne prostata kreft tidligere i sin naturlige historie, men den anatomiske fordeling av disse kreftene ser ut til å være sammenlignbare med de som er identifisert i Storbritannia.

Full størrelse bord

Sammendraget antyder vår analyse at flertallet av menn som presenterer prostatakreft etter testing for PSA, er upassende kandidater for fokal prostataablation. Menn som har enlig prostatakreft, har oftest ubetydelig sykdom som best kan styres av aktiv overvåking (Van den Bergh et al., 2009), mens menn som har multi-fokal prostata kreft, vanligvis har klinisk signifikant sykdom som krever mer omfattende behandling.

Endre historie

Dette arbeidet er utgitt under standard lisens for å publisere avtale. Etter 12 måneder vil arbeidet bli fritt tilgjengelig og lisensvilkårene vil bytte til en Creative Commons Attribution-NonCommercial-Share Alike 3.0 Unported-lisens.

Anbefalt Redaksjonens